Nieuwe afvoerroute Cholesterol gevonden
Array
Van der Velde ontdekte dat niet alleen de lever cholesterol uit het lichaam kan verwijderen, maar dat ook de dunne darm een mechanisme bezit waarmee cholesterol actief kan worden uitgescheiden. Een mechanisme dat naar schatting twee keer zo veel cholesterol afvoert als de route via de lever en de gal. Althans bij muizen. Al in 1927 hadden onderzoekers een dergelijke route bij honden waarvan de galwegen waren geblokkeerd, voorgesteld. Maar hij was niet eerder onderzocht. ‘Ik heb alleen experimenten gedaan in muizen en niet met menselijk materiaal. Dus ik kan niet met zekerheid zeggen dat het systeem dat we in muizen hebben gevonden op dezelfde wijze in mensen bestaat. Wel is aangetoond, bijvoorbeeld in patienten met een galwegblokkade, dat er bij mensen ook een alternatieve route voor de uitscheiding van cholesterol moet bestaan. Maar hoe deze er precies uitziet, is nog onbekend.’ Tot die conclusie komen onderzoekers van het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam. Astrid van der Velde promoveert 24 april op de ontdekking van deze nieuwe route van cholesterolafvoer. Het zou gaan om aanzienlijke hoeveelheden cholesterol, al wordt nog nader onderzocht hoeveel er op die nieuw ontdekte manier uit het lichaam wordt afgescheiden. „Dat weten we nog niet”, licht Van der Velde toe. De afscheiding via de darm biedt in ieder geval kansen op de ontwikkeling van nieuwe cholesterol verlagende medicijnen.Teveel cholesterol in het bloed is slecht voor bijvoorbeeld hart en bloedvaten. Het veroorzaakt onder meer atherosclerose. Daarom is het goed dat het lichaam overtollig cholesterol afvoert via de ontlasting. Met behulp van de inmiddels uit de reclame bekende ‘goede’ vetdeeltjes in het bloed, de HDL-lipoproteïnen, wordt het cholesterol naar de lever getransporteerd en daar via de gal als cholesterol en galzouten in de dunne darm uitgescheiden. Een deel van dat cholesterol wordt in de rest van de darm weer opgenomen, maar een belangrijk deel belandt in de ontlasting. Wereldwijd speuren onderzoekers naar manieren om die uitscheiding te versnellen, zodat mensen met een gestoorde cholesterolstofwisseling (hypercholesterolemie) en daardoor een hoge kans op dichtslibbende bloedvaten, geholpen zouden kunnen worden. Om dergelijke research te kunnen doen, hebben biotechnologen laboratoriummuizen gemaakt waarin de cholesterolroute via lever en gal is uitgeschakeld. Dit betekende echter niet dat er helemaal geen cholesterol meer in de ontlasting van de muizen voorkwam, zoals de verwachting was. ‘Sterker’, zegt ir. Astrid van der Velde, ‘hoewel in de gal nauwelijks meer cholesterol was te vinden, was de totale uitscheiding van cholesterol in de feces nauwelijks verminderd.’ Van der Velde onderzocht bij het Levercentrum van het AMC een mogelijk alternatieve route waarlangs cholesterol wordt uitgescheiden. Op 24 april 2009 promoveert ze op die studie.
Met haar onderzoek heeft Van der Velde in elk geval aangetoond dat de directe route via de darm bestaat in muizen en waar deze precies te vinden is. ‘Het leek ons waarschijnlijk dat de alternatieve route via de darm zou gaan. De darm zit vol receptoren die betrokken zijn bij het transport en het metabolisme van cholesterol en andere vetten, maar hun exacte rol is voor een groot deel onduidelijk. Ik deed eerst experimenten met darmweefsel in de reageerbuis, maar dat lukte niet. Toen keek ik in de muizen zelf naar het functioneren van hun darm.’
Door steeds een afzonderlijk stuk van de darm te bestuderen, ontdekte Van der Velde dat de hele dunne darm van de muis, maar niet de dikke darm, in staat is om cholesterol uit te scheiden. Het bovenste deel van de dunne darm is echter het meest actief bij het transport ervan. Samen met onderzoekers van het UMC Groningen voerde Van der Velde diverse experimenten uit om vast te stellen dat het uitgescheiden cholesterol inderdaad uit het bloed komt en niet nieuw in darmcellen is gemaakt of afkomstig is van afgestorven darmcellen, die immers met grote snelheid worden ververst. Ook toonde ze aan dat het een actief proces is.
Van der Velde: ‘Het cholesterol wordt echt in de darmcellen, de enterocyten, opgenomen en door die cellen in de darm uitgescheiden. We weten echter nog niet welke eiwitten in de cel verantwoordelijk zijn voor dat transport. Wel kunnen we de snelheid van de uitscheiding beïnvloeden. We kunnen de uitscheiding van cholesterol via de darm versnellen door de muizen een vetrijk, zeg maar Westers, dieet te geven. Maar als we dan kijken welke genen in de darmcellen actiever zijn geworden, moeten we constateren dat er geen verband is met genen die verantwoordelijk zijn voor bekende receptoren in de cel.’ De cholesteroluitscheiding in de ontlasting kan ook worden gestimuleerd door een bekende farmaceutische stof: een agonist van het PPARd eiwit. Dit eiwit zit in de kern van de cel en heeft daar de rol van transcriptiefactor, een factor die een hele set van genen aan- en uitschakelt en reguleert. PPARd is betrokken bij de vetstofwisseling en ook bij het metabolisme van cholesterol.
‘Geven we deze stof, die de werking van PPARd activeert, aan muizen, dan neemt de hoeveelheid cholesterol in de ontlasting toe. In de gal gebeurt er echter niets en ook vermindert deze stof de absorptie van cholesterol door de darm niet voldoende om de toename van cholesterol in de ontlasting te verklaren. Onze voorlopige conclusie is dan ook dat PPARd waarschijnlijk is betrokken bij de uitscheiding van cholesterol via de darm. Helaas hebben we ook nu geen relatie kunnen vinden tussen het stimuleren van de cholesteroluitscheiding via de darm door de PPARd-agonist en een veranderde activiteit van een aantal standaardgenen die bij het cholesterolmetabolisme betrokken zijn. Wel hebben we gezien dat de hoeveelheid van een bepaald eiwitje in de cel sterk is verhoogd. Dat onderzoeken we nu verder.’
Over de klinische betekenis van haar bevindingen kan Van der Velde geen uitspraak doen. Het belang van haar onderzoek is dat het bestaan van de in 1927 vermoedde, maar nooit gevonden route voor de uitscheiding van cholesterol via de darm voor een belangrijk deel is opgehelderd. Een route die ook bij mensen aanwezig is. ‘Het enige dat ik kan zeggen is dat zo’n nieuwe route perspectief biedt om de cholesteroluitscheiding in de ontlasting te stimuleren. Daarmee kunnen nieuwe aangrijpingspunten worden ontdekt voor medicijnen tegen hypercholesterolemie.’
Bron: AMC
