UMC Utrecht betreurt procedurele tekortkomingen PROPATRIA-onderzoek
Array
Reactie UMC Utrecht op PROPATRIA-rapport
Vandaag hebben de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ), de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) en de Voedsel en Waren Autoriteit (VWA) hun eindrapport gepresenteerd over achtergronden van het PROPATRIA-onderzoek, een voedingsmiddelonderzoek dat van 2003-2007 werd uitgevoerd door de Acute Pancreatitis Werkgroep Nederland en gecoördineerd door onderzoekers van het Universitair Medisch Centrum (UMC) Utrecht.
De drie instanties hebben bij nauwkeurige bestudering van de studie-uitvoering een aantal tekortkomingen geconstateerd. Het UMC Utrecht betreurt die, maar stelt vast dat het vooral gaat om procedurele aspecten en niet om zorg voor patienten. Voor zover dat in de afgelopen twee jaar niet al is gebeurd, zal het UMC Utrecht de ‘lessen voor de toekomst’ bestuderen en waar mogelijk toepassen in de praktijk.
Hieronder geeft het ziekenhuis een korte reactie op hoofdlijnen. Het bieden van goede en steeds betere gezondheidszorg staat voor het UMC Utrecht voorop. Vanuit die betrokkenheid doen artsen en onderzoekers in het ziekenhuis veel wetenschappelijk onderzoek. Vooruitgang in zorg is niet mogelijk zonder dit onderzoek.
1. Het UMC Utrecht constateert dat ook IGZ, CCMO en VWA geen factoren hebben aangetroffen die kunnen verklaren dat in de groep patienten die een probiotisch voedingssupplement kreeg meer sterfgevallen optraden dan in de groep patienten die het studieproduct niet heeft gekregen (placebogroep).
2. De kanttekeningen van IGZ, VWA en CCMO concentreren zich vooral op procedurele aspecten, zoals datamanagement en proefpersonenverzekering.
3. Het UMC Utrecht zal alle lessen zorgvuldig bestuderen en, voor zover dat niet al is gebeurd, toepassen in toekomstig onderzoek.
4. Het UMC Utrecht hoopt dat met de publicatie van dit eindrapport een periode van onzekerheid voor deelnemers aan het PROPATRIA-onderzoek en hun familieleden kan worden afgesloten.
Het PROPATRIA-onderzoek onderzocht van 2003 tot en met 2007 of een probiotisch voedingssupplement de kans op infecties bij patienten met ‘voorspelde ernstige acute alvleesklierontsteking (pancreatitis)’ kon verlagen. Het onderzoek is in 2002 opgezet en werd uitgevoerd door medisch specialisten uit vijftien Nederlandse ziekenhuizen.
Eerder buitenlands onderzoek bij patienten met acute pancreatitis had in 2002 een gunstig effect getoond. Het PROPATRIA-onderzoek wilde deze positieve resultaten bij Nederlandse patienten bevestigen. Het onderzoek werd, zoals gebruikelijk bij wetenschappelijk onderzoek bij mensen, ‘dubbelblind en placebo-gecontroleerd’ uitgevoerd. Aan het eind van het onderzoek werd tot verbazing van de onderzoekers duidelijk dat onder patienten die het voedingssupplement hadden gekregen, de sterfte hoger was (16%) dan in de placebogroep (6%). Door de lage sterfte in de placebogroep was de totale sterfte in de studie (11%) niet hoger dan verwacht bij deze ziekte (11-18%).
Hoewel een verband tussen het voedingssupplement en de lagere overlevingskans niet is bewezen, waarschuwden de onderzoekers hun collega’s direct voor het toedienen van probiotische voedingssupplementen via een darmsonde aan patienten die wegens orgaanfalen op de intensive care zijn opgenomen. Die waarschuwing blijft ook na het rapport van IGZ, CCMO en VWA van kracht.
KORTE SAMENVATTING VAN DE ACHTERGROND VAN DE PROPATRIA-STUDIE
Acute alvleesklierontsteking (pancreatitis)
Jaarlijks krijgen ruim 3500 mensen in Nederland acute alvleesklierontsteking, ook wel acute pancreatitis genoemd. Sommigen van hen ontwikkelen de ernstige (necrotiserende) vorm van de ziekte, met als mogelijk gevolgen bloedvergiftiging (sepsis) en uitval van een of meerdere organen. Vooral als bacteriele infectie van het necrotische weefsel optreedt, neemt de kans op overlijden toe. Volgens een recente overzichtsstudie bedraagt de kans op overlijden van patienten met ‘voorspeld ernstige acute pancreatitis’ 11 tot 18 procent (1). Voor ernstige acute pancreatitis is momenteel geen effectieve behandeling beschikbaar.
Acute Pancreatitis Werkgroep Nederland
Om verbetering te brengen, werd in 2002 op initiatief van de afdeling Heelkunde van het UMC Utrecht de Acute Pancreatitis Werkgroep Nederland opgericht. De werkgroep heeft nu leden afkomstig van 8 Nederlandse academische ziekenhuizen en 14 opleidingsziekenhuizen. Het doel van de werkgroep is de vooruitzichten van patienten met acute pancreatitis te verbeteren door verbetering van diagnostiek en therapie. De werkgroep wil dit bereiken door middel van onderlinge consultatie tussen betrokken artsen en het doen van gezamenlijk patientgebonden en fundamenteel onderzoek in Nederland. De PROPATRIA-studie was onderdeel van deze doelstelling.
PROPATRIA-studie: opzet
Hongaars onderzoek (2) meldde in 2002 een vermindering van de kans op bacteriele infecties bij patienten met ‘voorspeld ernstige acute pancreatitis’ dankzij een probiotisch voedings-supplement. Op basis van deze kleine studie leken probiotica in een aantal landen een standaardbehandeling te worden voor deze patientengroep.
De Acute Pancreatitis Werkgroep Nederland besloot om door middel van de PROPATRIA-studie de positieve Hongaarse resultaten eerst nog te testen onder een grotere groep Nederlandse patienten. De PROPATRIA-studie zou onderzoeken of een speciaal ontwikkeld probiotisch voedingssupplement (Ecologic 641) de overlevingskans van patienten met voorspeld acute pancreatitis inderdaad kon verhogen.
Het protocol (3) van de PROPATRIA-studie werd in 2003 goedgekeurd door de Medisch Ethische Toetsings Commissie (METC) van het UMC Utrecht en vervolgens ook door de METC’s van alle deelnemende ziekenhuizen. Alle deelnemende patienten kregen mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek en gaven persoonlijk of via hun wettelijke vertegenwoordiger mondeling en schriftelijke toestemming voor deelname (‘informed consent’).
De 21 hoofdonderzoekers van het PROPATRIA-onderzoek werken onder meer op alle afdelingen Chirurgie en Maag-darm-leverziekten van alle Nederlandse Universitair Medische Centra en zeven grote opleidingsziekenhuizen. In die functie zijn ze intensief betrokken bij de opzet en/of uitvoering van medisch-wetenschappelijk onderzoek.
PROPATRIA-studie: uitvoering
Het onderzoek werd van 2003 tot en met 2007 uitgevoerd in 15 deelnemende ziekenhuizen, zoals gebruikelijk en vereist in modern klinisch onderzoek ‘dubbelblind, gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd’. Om de resultaten niet onbewust te beïnvloeden, weten patienten, artsen en onderzoekers tijdens zulk onderzoek niet wie van het lot het voedingssupplement kreeg toegewezen en wie een identiek ogende placebo. In zulke onderzoeken kunnen de twee groepen pas achteraf met elkaar worden vergeleken.
Na afloop van de PROPATRIA-studie werd tot verbazing van de onderzoekers duidelijk dat onder patienten die het probiotische supplement kregen meer sterfgevallen waren opgetreden dan in de placebogroep, terwijl andersom was verwacht. In de placebogroep overleden 9 patienten, in de onderzoeksgroep 24 patienten, oftewel 15 meer.
Voor een goed begrip is het cruciaal te realiseren dat sterfgevallen in deze groep patienten niet ongewoon zijn – daar was de PROPATRIA-studie juist om opgezet. Ook zonder de PROPATRIA-studie zouden veel patienten zijn overleden. De verwachte sterftekans van de deelnemende patienten was op basis van de literatuur 11-18%. De daadwerkelijke sterftekans binnen het onderzoek was 11% en zat daarmee aan de ondergrens van de te verwachten sterfte (11-18%). Op grond van de wetenschappelijke literatuur vielen dus 17 tot 27 sterfgevallen in de onderzoeksgroep te verwachten. Het werden er 24. Grote verrassing was eigenlijk dat in de placebogroep, die goed vergelijkbaar was, de sterfte ongebruikelijk laag was.
Conclusies en waarschuwing
Naar aanleiding van de uitkomsten van het onderzoek namen de onderzoekers het zekere voor het onzekere en waarschuwden direct voor het toedienen van probiotische voedingssupplementen via darmsondes aan zeer ernstig zieke patienten. Die waarschuwing blijft na het rapport van IGZ, CCMO en VWA van kracht.
Vervolgonderzoek
De PROPATRIA-studie is voor zover bekend nog steeds het enige onderzoek tot nu toe waarin probiotische voedingssupplementen in verband werden gebracht met mogelijke sterfte.
Na afloop van de PROPATRIA-studie hebben betrokken onderzoekers vervolgonderzoek gedaan op proefdieren (ratten) om te achterhalen wat er tijdens de studie mogelijk in sommige van de patienten is gebeurd. Een recent verschenen proefschrift (4) beschrijft aanwijzingen dat probiotica de darmen van gezonde ratten beter bestand maken tegen toekomstige bacteriele infecties door ‘oxidatieve schade’ bij ontstekingen te verminderen. Het is nog onbekend wat de resultaten bij deze ratten inhouden voor het gebruik van probiotica bij mensen, maar het zou kunnen betekenen dat probiotica vooral een gunstig effect hebben wanneer ze geruime tijd vóór het optreden van een ontsteking worden toegediend.
Bron: UMCU (Reactie UMC Utrecht op PROPATRIA-rapport)
