Sluiproute naar de bloedbaan
Array
Een transcriptiefactor blijkt een belangrijke rol te spelen bij het verloop van longontstekingen. Hij zou een nuttig aangrijpingspunt voor medicijnen kunnen zijn. Dat blijkt uit een onderzoek van het Center for Experimental and Molecular Medicine (CEMM) dat in februari werd gepubliceerd in PNAS.
`Het kostte een lange reeks onderzoeken, maar leverde uiteindelijk spectaculaire resultaten op,’ zegt Arnold Spek van het CEMM. Over het eiwit in kwestie, de transcriptiefactor C/EBP-delta, was nagenoeg niets bekend. Spek stuitte enkele jaren geleden op de transcriptiefactor toen hij nieuwe genen zocht die belangrijk zijn bij ontsteking
JanWillem Duitman, onderzoeker bij het CEMM, bestudeerde het eiwit nader. Hij gebruikte daarvoor normale muizen en muizen die zo zijn gefokt dat ze de transcriptiefactor niet kunnen aanmaken. De dieren werden besmet met de pneumokokken-bacterie, die bij mensen de meest voorkomende oorzaak is van longontsteking. De muizen zonder het eiwit waren beter beschermd tegen de infectie. Het bleek dat de bacterien moeilijker via de longen het bloed konden bereiken. Ook voor mensen zou dit een voordeel zijn. Spek: `Patienten met een hardnekkige longontsteking krijgen een antibioticum. Maar als de bacterie de bloedbaan bereikt, is de kans groot dat ze op de IC belanden met organen die uitvallen. Het lokaal houden van een infectie is dus heel belangrijk.’
Om uit te zoeken wat het eiwit precies doet, moesten de onderzoekers erachter komen hoe de bacterien het bloed binnenkomen. `De meest voor de hand liggende manier is dat ze het bovenste laagje cellen stukmaken dat de longen scheidt van de bloedbaan. Dan ontstaan er gaten in deze epitheelllaag waar de bacterien gewoon doorheen gaan,’ vertelt Duitman. Maar dat bleek niet het geval. Hoe komen de bacterien dan wel de epitheellaag door? Bij de onderzoekers was maar een andere methode bekend: via de PAF-Receptor, die een belangrijke rol speelt in ontstekingsreacties. Duitman: `Sommige soorten bacterien blijken zich hieraan te kunnen hechten. Meestal wordt een receptor afgebroken als hij zijn werk heeft gedaan, maar de bacterie maakt misbruik van PAF door er aan de andere kant van de cel weer uit te komen. Het gebruikt de receptor dus als een soort tunnel door de epitheellaag heen.’
Vanaf dat moment concentreerde Duitman zich op het idee dat het eiwit iets deed met de receptor. `Een transcriptiefactor is een eiwit dat zich bindt aan een gen op het DNA, om dit sneller of langzamer tot expressie te brengen. Eigenlijk is het dus een soort switch die genen aan- en uitzet.’ Na drie extra onderzoeken was onomstotelijk vastgelegd dat het eiwit verantwoordelijk was voor het `aanzetten’ van de PAF-Receptor. `Het eiwit zorgt voor meer PAF-receptoren, en daarmee ontstaan er meer tunnels voor de bacterien.’
De rol van het eiwit vraagt om meer onderzoek. ‘Patienten komen pas in het ziekenhuis als ze al longontsteking hebben. Het is interssant om in een vervolgonderzoek te kijken of muizen die geïnfecteerd zijn nog steeds baat hebben bij het remmen of zelfs verwijderen van het eiwit.
Als dat zo is, dan is de tijd rijp voor klinische studies’, zegt Spek. Maar ook andere ontstekingen kunnen worden onderzocht. `Als de bacterie in kwestie zich aan een PAF-receptor kan hechten, is er misschien een kans om in te grijpen.’ Spek denkt ook aan een heel andere richting: `De receptor speelt eveneens een rol in kanker. Bij een hoog aantal PAF-receptoren kunnen tumoren makkelijker uitzaaien. Misschien kunnen we, als we C/EBP-delta uitschakelen, uitzaaiingen helpen voorkomen.’
Anne Koeleman
bron: AMC
