Aan traagheid ten onder
Array
Als de geleiding van stroom door het hart te traag gaat, kan dat leiden tot ritmestoornissen en zelfs plotse hartdood. Om dit beter te kunnen behandelen, wordt gezocht naar genen die daarbij betrokken zijn. Voor het eerst vonden AMC’ers van de afdeling Experimentele Cardiologie een gen dat de geleiding van stroom door het hart beïnvloedt. Zij publiceerden onlangs hierover in PLoS Genetics.
Het hart trekt samen door een elektrische prikkel. Die ontstaat in de rechterboezem, waarna de stroom zich verspreidt van beide boezems naar de hartkamers. Als dat te langzaam gaat, kan er een ritmestoornis ontstaan. `Er is weinig vooruitgang op het gebied van behandelingen voor geleidingsproblemen die tot plotse hartdood kunnen leiden. Je kunt wel bepaalde medicijnen geven om de verschijnselen te onderdrukken en je kunt een pacemaker of inwendige defibrillator plaatsen – wat erg ingrijpend is – maar er zijn al een hele tijd geen betere alternatieven bij gekomen’, vertelt Connie Bezzina, hoogleraar Moleculaire Cardiogenetica.
Daarom wordt naarstig gezocht naar genen die je met medicijnen kunt beinvloeden. De meeste genen die zorgen voor de geleiding zelf (de ionkanalen) zijn inmiddels bekend. Maar de genen die dit proces beinvloeden en daardoor zorgen voor de juiste afstelling van de snelheid van de stroom die door het hart trekt, bleven tot nu toe verborgen.
Onderzoek naar een genetische mutatie die geleidingsstoornissen veroorzaakt in een Nederlandse familie, bleek de sleutel tot de AMC-vondst. Bezzina: `We kweekten bruine muizen met deze mutatie om het gen nader te bestuderen. Maar die kregen weinig nakomelingen. Dat vertraagt het onderzoek enorm. We kruisten de muizenstam met een andere, witte stam om dieren te verkrijgen die wel grote nesten voortbrachten.’
Maar toen zagen de onderzoekers iets vreemds: in de witte muizen zorgde de mutatie voor minder ernstige geleidingsproblemen dan bij de bruine dieren. Het verschil zat hem in de geleidingstijd van de prikkel. Die was trager bij de bruine muizen, zo bleek op het elektrocardiogram (ECG). Bezzina:
`De twee stammen waren daardoor ideaal om te speuren naar genen die de geleidingsproblemen verergeren of verbeteren.’
In een nieuwe studie werden de witte en de bruine muizen gekruist, en hun nakomelingen werden opnieuw gekruist. Zo ontstonden dieren met verschillende genetische samenstellingen en verschillende geleidingstijden op het ECG. Door op de verschillen te focussen, bracht onderzoeker Brendon Scicluna in kaart welk stuk van het DNA verantwoordelijk is voor de langere geleidingstijd. Dat beperkte de lijst tot honderden genen. Door te kijken welke aan en uit staan, wisten hij en zijn collega’s de lijst terug te brengen tot vier. Een daarvan speelde een rol in het hart: Tnni3k. Als
dat gen aan staat, is de geleidingstijd beduidend trager.
Toevallig hadden Amerikaanse onderzoekers van de Duke Universiteit muizen met een overactief Tnni3k-gen gekweekt. Met behulp van deze dieren wisten Bezzina en postdoc Elisabeth Lodder onomstotelijk aan te tonen dat het gen verantwoordelijk is voor de tragere geleiding. Lodder: `Het effect van Tnni3k lijkt groot. Zelfs als patienten met geleidingsstoornissen geen mutaties in dat gen hebben, zou medicatie bij ze kunnen aanslaan.’
Er is wellicht al een medicijn voorhanden dat het gen zou kunnen beinvloeden. Het gen codeert namelijk voor een kinase, en daar werken middelen op die voor de behandeling van kanker gebruikt worden. Maar die hebben veel bijwerkingen. De onderzoekers hopen dat de medicatie zo veranderd kan worden, dat deze alleen op het hart werkt, zonder de schadelijke effecten. Lodder: `Of we gaan met lagere hoeveelheden werken. De doses bij kankerpatienten zijn erg hoog omdat ze de celdeling moeten platleggen. Dat willen wij natuurlijk niet.’
Bron: Nieuwsbank.nl
