Eerste `röntgenfilmpjes’ van bewegende biomoleculen
Array
Grote voordelen voor ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen
Eerste `röntgenfilmpjes’ van bewegende biomoleculen
Samenvatting
Biomoleculen veranderen voortdurend van vorm en die beweeglijkheid is essentieel voor hun functie, dat is al vijftig jaar bekend. Scheikundigen in Utrecht zijn er nu samen met collega’s in Amerika voor het eerst in geslaagd die beweging in beeld te brengen. Dit heeft grote voordelen voor het ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen. De bevindingen van de onderzoekers zijn gepubliceerd in het nieuwe Open Access tijdschrift eLife van 18 december.
Wij laten op atomair niveau zien hoe de moleculen bewegen en van houding veranderen Dr. Tom Burnley, onderzoeker aan de Universiteit Utrecht
Beweging van biomolecuul bij 2 verschillende temperaturen Het biomolecuul proline-isomerase bij 2 verschillende temperaturen. Bij -173DEGC (100 K) is de kern van het molecul bevroren. Bij 15DEGC (288 K) is deze vloeibaar en vertoont deze meer beweging.
Biomoleculen, zoals de eiwitten in onze lichaamscellen, zijn driedimensionale structuren van vaak duizenden atomen. De structuur van een biomolecuul bestaat echter niet. Biomoleculen nemen als het ware steeds verschillende houdingen aan.
Filmpjes van moleculen
Wat onderzoekers tot nu toe konden, was de biomoleculen in een houding vastleggen. Meestal was dat hun favoriete houding. `Tot nu toe konden we hooguit zeggen dat ze ook andere houdingen aannemen. Maar wij laten nu op atomair niveau zien hoe de moleculen bewegen en van houding veranderen’, licht dr. Tom Burnley van de Universiteit Utrecht toe.
`Je zou kunnen zeggen dat wij de stap hebben gemaakt van losse driedimensionale beelden naar filmpjes. Het mooie is bovendien dat we die filmpjes kunnen maken van alle 75.000 biomoleculen waarvan in de afgelopen tientallen jaren de favoriete houding is vastgelegd in de wereldwijde eiwitdatabank.’
Ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen Deze `filmpjes’ leveren veel meer informatie dan de losse structuren. Zo bleek tot verrassing van de onderzoekers de kern van enkele onderzochte eiwitten in interactie met andere moleculen heel flexibel is in plaats van star, zoals gebruikelijk. Die flexibiliteit is waarschijnlijk nodig voor de functie die de biomoleculen hebben.
Het in beeld brengen van de beweging van biomoleculen levert dus veel meer inzicht op in levensprocessen op biomoleculair niveau. Dat heeft ook grote voordelen voor het ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen. `Tot nu misten we een belangrijk deel van het plaatje’, aldus prof.dr. Piet Gros. `Nu kunnen we de interactie tussen een geneesmiddel en een biomolecuul veel beter begrijpen. Daardoor wordt het ontwerpen van mogelijke nieuwe geneesmiddelen aanzienlijk betrouwbaarder.’
Succes na twintig jaar Om de `filmpjes’ te maken stellen onderzoekers de driedimensionale structuur van een eiwit vast met röntgenkristallografie en gecombineerd met computersimulaties van molecuulbewegingen. Probleem daarbij was dat het aantal variabelen nodig voor de simulatie groter is dan het aantal meetpunten uit de kristallografie. De onderzoekers wisten dit op te lossen door twee bewegingen – individuele moleculaire vibraties en verschillen in de orientatie van de moleculen – te scheiden en slim te modelleren.
Piet Gros probeerde al tijdens zijn promotieonderzoek 20 jaar geleden de beweging van biomoleculen in beeld te brengen, maar dat lukte toen niet. Ook andere onderzoekers liepen vast. Met geld van zijn Spinozapremie en ERC Advanced Grant, besloot Gros het in 2008 opnieuw te proberen. Nu dus wel met succes.
Publicatie
Modelling dynamics in protein crystal structures by ensemble refinement; Burnley BT, Afonine PV, Adams PD, Gros P.; eLife 2012; doi: 10.7554/elife.00311
eLife is een nieuw, online, Open Access wetenschappelijk tijdschrift van het Howard Hughes Medical Institute, de Max Planck Society en de Wellcome Trust.
bron: Universiteit Utrecht
