Antibiotica, vaccins en geld gezocht
Hersenvliesontsteking (meningitis) zou sneller vastgesteld moeten worden. Er is meer klinisch onderzoek nodig naar de ziekte, evenals goedkope vaccins en openheid van onderzoeksdata. Dat is in het kort de verlanglijst die `meningitisprofessor’ Diederik van de Beek en collega’s onlangs in een eigen serie in The Lancet mochten presenteren.
`Eerlijk gezegd dacht ik even dat ik in de maling werd genomen, dat het een geintje was van mijn vaste kompaan in het meningitisonderzoek, Matthijs Brouwer.’ Toch was het echt een van de editors van The Lancet die mailde: of Diederik van de Beek, sinds afgelopen zomer hoogleraar Neurologische Infectieziekten in het AMC, een serie artikelen wilde coördineren over vooruitgang en uitdagingen in het onderzoek naar bacteriele meningitis. `Dat gebeurt je toch niet elke dag, dat je wordt gevraagd door zo’n tijdschrift, nota bene voor drie artikelen.’
In alle bescheidenheid had Van de Beek gedacht dat de Clinical Series in The Lancet voor de `echt grote onderwerpen’ waren gereserveerd. Tegelijk weet hij als geen ander dat ook bacteriele meningitis bepaald geen niemendalletje is. `Het staat in de internationale toptien van infectieziekten.
Wereldwijd gaat het om meer dan een miljoen gevallen per jaar, waarvan twintig procent overlijdt. In 2010 alleen al gingen er wereldwijd 180 duizend kinderen onder de leeftijd van vijf jaar dood aan bacteriele meningitis.’
Hier in Nederland lijkt de ziektelast in absolute aantallen nog mee te vallen: 400 gevallen per jaar. `Maar daarmee heb je meteen een van de grote problemen te pakken’, zegt Van de Beek. `Meningitis komt relatief veel vaker voor in arme landen. We weten niet exact waarom dat zo is, anders dan dat mensen in die landen over het algemeen een slechtere gezondheid hebben en dus ook vatbaarder zijn voor infecties. In Afrika is zelfs sprake van een soort “meningitis-belt”, een brede zone waar de infectie vaak voorkomt en waar de ziekte zich door een combinatie van agressieve bacterien en een slechte weerstand door bijvoorbeeld ondervoeding en hiv/aids makkelijk verspreidt. In rijke landen als Nederland is door invoering van relatief prijzige vaccins tegen de belangrijkste verwekkers – Haemophilus influenzae type B, de meningokok Neisseria meningitidis en de pneumokok Streptococcus pneumoniae – de ziekte met name bij kinderen drastisch teruggedrongen. Je zou willen dat zo’n vaccinatieprogramma ook in Afrika van de grond kon komen.’
Diagnostische dilemma’s
Aan de 400 patienten die jaarlijks in Nederland worden gevonden, gaat een veelvoud van mensen vooraf met een verdenking op bacteriele meningitis, vertelt Van de Beek. In het eerste artikel uit de serie gaan de auteurs dan ook in op de vele diagnostische dilemma’s rond deze ziekte. `Een groot dilemma is dat je met lichamelijk onderzoek moeilijk kunt uitsluiten of iemand bacteriele meningitis heeft. Ook de klassieke symptomen als nekstijfheid, een gedaald bewustzijn en koorts zijn niet waterdicht. Ik heb genoeg patienten gezien die geen stijve nek hadden, maar wel bacterien in hun hersenvocht. Je wilt geen overdiagnostiek veroorzaken, maar je mag ook geen enkele patient missen. Als je te lang wacht met antibiotica wordt de prognose steeds slechter.’
Een aanvullend onderzoek dat wel duidelijkheid kan verschaffen, is de lumbaalpunctie of ruggenprik, waarbij wat hersenvocht onder uit de rug wordt afgenomen. `Het is een eenvoudig onderzoek maar je kunt het toch niet altijd zomaar doen’, waarschuwt Van de Beek. `Bij een patient met een massa in de hersenen, die de normale hersenstructuren verdringt, bijvoorbeeld een abces, kan jij er met je punctie voor zorgen dat de al bestaande verplaatsing toeneemt en belangrijke hersengebieden bekneld raken. Hersenverplaatsing wil je dus liefst uitsluiten met behulp van een CT-scan, maar met het maken van zo’n scan gaat potentieel kostbare tijd verloren. We adviseren te starten met therapie voor een CT-scan, maar in de praktijk is de CT-scan toch een van de belangrijkste vertragers van behandeling met antibiotica. En hoe later de therapie wordt gestart, hoe slechter de uitkomst voor de patient.’
Om de vraag `CT of geen CT’ veilig te beantwoorden, stelden Van de Beek en collega’s evidence-based richtlijnen op. `Met behulp van een checklist kun je ongeveer de helft van de mensen herkennen bij wie direct een ruggenprik gedaan kan worden, zonder CT-scan. Kijk je vervolgens naar de praktijk, dan blijken Nederlandse dokters toch vaak meer op hun eigen gevoel te varen en vaker een CT-scan te maken.’
Heeft een neuroloog eenmaal hersenvocht van een verdachte patient in handen, dan is de uitslag vaak nog steeds niet zonneklaar. `Zie je pus, dan weet je waar je staat. Maar veel vaker gaat het om een lichte verhoging van de ontstekingscellen in het hersenvocht. Wat is dan de grens? We weten het gewoon nog niet precies. Op basis van klinische symptomen en karakteristieken van het hersenvocht zijn al verschillende computermodellen gemaakt. Maar het ideale model dat op verschillende patientenpopulaties blijkt te passen, bestaat nog steeds niet. Aan de andere kant: is de individuele klinische blik van een dokter beter? We weten het niet. Onze boodschap is dat modellen kunnen helpen bij een inschatting, maar het draait uiteindelijk vooral om de expertise van de arts.’
Resistente bacterien
De ruggengraat van de behandeling van bacteriele meningitis bestaat uit antibiotica, maar een toenemend aandeel van de ziekteverwekkers blijkt resistent te zijn tegen de meest gebruikte antibiotica. `In Nederland valt het nog mee, maar rond de Middellandse Zee, in Noord- en Zuid-Amerika en ook in Afrika en Azie is het probleem groot. Er lijken nu nog wel alternatieven voorhanden, maar er is onvoldoende onderzoek gedaan naar deze middelen in patienten met meningitis. Dringen ze bijvoorbeeld wel voldoende door in de hersenen? Dat is nauwelijks onderzocht.’
Naast antibiotica kijken onderzoekers ook naar begeleidende therapieen. Zo deden Van de Beek en zijn collega’s zelf veel onderzoek naar de waarde van ontstekingsremmers. `In de Nederlandse setting bleek het goed om bijvoorbeeld dexamethason te geven naast antibiotica. Bij pneumokokken-meningitis is de sterfte dankzij die ontstekingsremmers gedaald van dertig naar twintig procent. Maar bijvoorbeeld in Afrika is zo’n winst nooit gevonden.’
Er zijn inmiddels verschillende studies gedaan met andere middelen dan antibiotica of ontstekingsremmers, maar het succes daarvan blijkt vooralsnog beperkt. Van de Beek: `Een van de strategieen die nog meer onderzoek verdient, is het gebruik van complement factor 5. Dat is een eiwit in het aangeboren afweersysteem, een “eerstelijns-verdediging” tegen bacterien. Het jaagt de ontstekingsreactie aan. Uit onderzoek met knock-outmuizen blijkt dat complement factor 5 belangrijk is in de uitkomst van bacteriele meningitis. In muizen met pneumokokkenmeningitis werkt een remmer van dit eiwit bijvoorbeeld geweldig. Zo’n medicijn bestaat al voor mensen met een zeldzame ziekte van de rode bloedcellen. Helaas wil de betreffende producent het medicijn niet beschikbaar stellen voor onderzoek in bacteriele meningitispatienten.’
Goedkope vaccins
Het onbetwiste succesverhaal uit het meningitisonderzoek was de introductie van het vaccin tegen de bacterie Haemophilus influenzae, in de jaren tachtig van de vorige eeuw. `Een subtype van deze bacterie veroorzaakt een heel erg groot deel van de infecties. Van de andere verwekkers van bacteriele meningitis, vooral van pneumokokken, bestaan veel meer subtypen. Vaccins tegen deze bacterien zijn dan ook vaak minder effectief. In tegenstelling tot bij het testen van nieuwe antibiotica is de farmaceutische industrie op dit vlak wel actief. Maar de vaccins die er zijn, kosten zo veel geld dat ze in de grote probleemgebieden in Afrika geen optie zijn. Het onderzoek zal betaald moeten worden door overheden en charitatieve instellingen.’
In een begeleidend commentaar in The Lancet pleit Van de Beek, misschien niet verrassend, voor meer onderzoek. `Modellen met diagnostische criteria moeten hun waarde bewijzen in verschillende landen en verschillende patientengroepen. Daarnaast moeten nieuwe en bestaande behandelingsstrategieen, inclusief antibiotica, getest worden in gerandomiseerd klinisch onderzoek. En er moeten nieuwe, liefst goedkope vaccins ontwikkeld worden.’ Van de Beek pleit verder voor openheid van onderzoeksgegevens. `Research naar de genetische achtergronden van patient en bacterie
is essentieel voor het ontwikkelen van nieuwe therapieen en vaccins. Daar zijn enorme aantallen patienten en bacterien voor nodig. Wij doen op dit moment wereldwijd de grootste studie op dit gebied en maken al onze data direct beschikbaar voor andere onderzoekers. We hopen dat dit voorbeeld goed doet volgen.’
Al met al concludeert Van de Beek dat de grote successen tot nu toe zijn geboekt in de landen met voldoende geld. De uitdagingen liggen daarmee in de arme landen. `Begrijp me goed, op individueel niveau, aan het bed van een doodzieke patient in Nederland, is het natuurlijk ook enorm belangrijk wat we doen en waarom we het zo doen. Je kunt op geen enkele manier bagatelliseren wat het betekent als iemand met bacteriele meningitis wordt opgenomen in het ziekenhuis. Maar de wereldwijde ziektelast kun je maar op een plek naar beneden krijgen: in de arme landen.’
