Lassa-virus versnelt onderzoek naar oorzaken verstandelijke handicap
Array
Thijn Brummelkamp, onderzoeker van het Antoni van Leeuwenhoek, meldt vandaag in Science dat hij met onderzoekers van het UMC St Radboud en Harvard University (VS) nieuwe genen heeft gevonden die suikergroepen aan het eiwit dystroglycaan koppelen. Mutaties in die genen leiden tot verrassende effecten. Aan de ene kant veroorzaken ze ernstige hersen-, spier- en oogafwijkingen zoals bij het Walker-Warburg-syndroom. Anderzijds maken de mutaties menselijke cellen ongevoelig voor het gevaarlijke Lassa-virus.
Kinderen met het Walker-Warburg-syndroom hebben hersenafwijkingen, oogafwijkingen en slecht functionerende spieren. Die afwijkingen zijn zo ernstig, dat de meeste kinderen al op jonge leeftijd aan deze zeldzame ziekte overlijden. Vorig jaar publiceerde de groep van Hans van Bokhoven, hoogleraar genetica aan het UMC St Radboud, een artikel in Nature Genetics waarin een belangrijk nieuw gen (ISPD) werd beschreven dat de ziekte veroorzaakt.
Suikerwereld
ISPD was het zevende gen dat Walker-Warburg veroorzaakt. Dat zoveel genen bij Walker-Warburg zijn betrokken, heeft met de specifieke aard van de ziekte te maken. Het syndroom ontstaat namelijk door knip-, plak- en bouwfouten in de ‘suikerwereld’, in de wereld van de glycosylering. Aan de basis van het Walker-Warburg-syndroom staat het eiwit dystroglycan. Dit eiwit speelt een essentiële rol in het contact tussen de cellen onderling, bijvoorbeeld bij het aan elkaar vasthaken. Het eiwit werkt echter alleen maar, als er complexe suikerstaarten aan zijn vastgemaakt. Bij de opbouw en bevestiging van deze suikerstaarten zijn veel verschillende genen betrokken. Een foutje in een van die genen is in principe genoeg om Walker-Warburg te krijgen. Het is een enorme klus om precies te achterhalen welke genen bij dit suikerplakwerk, bij deze glycosylering betrokken zijn.
Gevaarlijk virus
In dezelfde periode dat de publicatie in Nature Genetics verschijnt, is de groep van Thijn Brummelkamp in het Antoni van Leeuwenhoek bezig met een ogenschijnlijk totaal ander onderzoek. Brummelkamp bestudeert samen met Sean Whelan van Harvard Medical School hoe het gevaarlijke Lassa-virus de mens infecteert. Meer kennis over dat proces is belangrijk, want elk jaar doodt het virus, dat familie is van het Ebola- en het Marburgvirus, ongeveer 5000 mensen.
Brummelkamp: “Het Lassa-virus maakt mensen alleen maar ziek en kan zich alleen maar vermenigvuldigen als het de menselijke cel weet binnen te dringen. Hoe doet het virus dat? Door zich te binden aan het eiwit dystroglycaan, dat met zijn complexe suikerstaart uit de cel steekt. Op eigen kracht komt het Lassa-virus de cel niet in. Zonder ‘goede gesuikerde’ dystroglycaan-eiwitten aan het celoppervlak blijven de cellulaire poorten gesloten.”
Slimme truc
Via een slimme genetische truc maken Brummelkamp en Whelan gebruik van menselijke cellen met slechts één chromosoom (haploïde cel). In deze cellen kunnen genen efficiënt geïnactiveerd worden, waarna ze testen of het Lassa-virus nog kan binnendringen. Lukt dat, dan is het uitgeschakelde gen zeer waarschijnlijk niet betrokken bij het versuikeren van het dystroglycaan. Maar als het virus de cel niet meer inkomt, dan speelt het uitgeschakelde gen mogelijk een essentiële rol in de versuikering van het eiwit.
Deze genetische ‘scan’ geeft wel een sterke aanwijzing, maar nog geen definitieve zekerheid over de feitelijke rol van de gevonden genen. Daarom komt de publicatie van Van Bokhoven en collega’s op het juiste moment. Ook ISPD – het net door de Nijmegenaren ontdekte gen – staat op de lijst van Brummelkamp. Het besef dat beide groepen min of meer met dezelfde zoektocht bezig zijn, leidt al snel tot gesprekken en een nauwe samenwerking tussen de fundamentele virusonderzoekers van het AVL en de meer klinisch gerichte hersen- en spieronderzoekers van het UMC St Radboud.
Nieuwe genen
Van Bokhoven: “Wij wisten dat we nog niet alle genen voor Walker-Warburg hadden gevonden. Met de toen bekende genen konden we de oorzaak van de ziekte bij iets meer dan de helft van alle patiënten vaststellen. Bij die andere patiënten moesten nog andere genetische oorzaken in het spel zijn.” Intussen hadden Brummelkamp en Whelan via het Lassa-onderzoek al meer genen gevonden, waarvan niet meteen te bepalen was of ze ook daadwerkelijk een rol speelden in het versuikeringsproces. Door gericht naar mutaties in die genen bij patiënten met Walker-Warburg te zoeken, is dat veel sneller vast te stellen.
De resultaten volgen bijna automatisch: tussen de genen die in het Lassa-onderzoek zijn gevonden, zitten inderdaad alle al bekende Walker-Warburg-genen. Maar het gezamenlijke onderzoek maakt ook duidelijk dat enkele nog ‘onbekende’ genen in gemuteerde vorm inderdaad ook bij een deel van de patiënten zijn te vinden. “Op die manier krijgen we een steeds duidelijker beeld van de manier waarop die suikerstaarten worden gemaakt en aan het eiwit worden gekoppeld”, zegt Dirk Lefeber van het UMC St Radboud, die de afgelopen jaren veel functioneel onderzoek heeft gedaan naar glycosylering, naar de versuikering van eiwitten bij zowel hersen- als spieraandoeningen. “Dat is de eerste stap naar mogelijke medische toepassingen.”
Bron: UMC St Radboud
