Immuuntherapie tegen afstoting na orgaantransplantaties
ArrayMethode ontwikkeld voor het kweken van enorme hoeveelheden specifieke witte bloedcellen
Regulatoire T-cellen zijn witte bloedcellen die het immuunsysteem kunnen remmen. Jorieke Peters van het UMC St Radboud ontdekte tijdens haar promotieonderzoek dat er diverse regulatoire T-cellen zijn die naar verschillende weefsels worden gedirigeerd, bijvoorbeeld naar de huid. Daar helpen ze lokaal met het remmen van de immuunrespons. Daarnaast ontwikkelde Peters een manier om grote hoeveelheden regulatoire T-cellen te produceren. Behandeling tegen afstotingsreacties na een orgaantransplantatie of bij auto-immuunziekten is daarmee weer een stapje dichterbij gekomen.
Om de kans te verkleinen dat een orgaan na transplantatie wordt afgestoten, krijgen patiënten medicijnen die het immuunsysteem onderdrukken. Dit verhoogt echter het risico op infecties en kanker. Het immuunsysteem, dat ook tumorcellen opruimt, wordt namelijk verzwakt. “Het liefst wil je na een transplantatie uitsluitend de immuunreactie tegen het donororgaan remmen en de rest van het immuunsysteem ongemoeid laten”, zegt Jorieke Peters van de afdeling Laboratoriumgeneeskunde. Daarom onderzocht ze de werking van regulatoire T-cellen, die hierbij een belangrijke rol kunnen spelen.
Cel met adresgegevens
Voordat patiënten met regulatoire T-cellen behandeld kunnen worden, moet bekend zijn hoe die cellen precies werken. Het is bijvoorbeeld nog niet bekend waar ze in het lichaam hun functie uitoefenen. Peters probeerde dit te achterhalen door naar de eiwitten op het oppervlak van de cellen te kijken. “Sommige van deze eiwitten zijn zogenoemde homing-receptoren”, laat Peters weten. “Die bevatten min of meer het adres van de plaats waar ze naar toe ‘willen’.”
Peters vergeleek regulatoire T-cellen uit verschillende delen van het immuunsysteem (lymfeklieren, milt, beenmerg en bloed) met elkaar. Ze ontdekte dat cellen uit verschillende onderdelen ook verschillende ‘adressen’ hebben. ”Cellen uit het bloed en beenmerg hebben vooral receptoren voor de lymfeknopen en de huid”, zegt Peters, “terwijl de cellen uit de lymfeklieren en de milt vooral adresgegevens van de darmen bevatten.”
Lokale functie
Als de regulatoire T-cellen een adres opgeplakt krijgen van bijvoorbeeld de huid, dan lijkt het logisch dat ze daar hun werk uitvoeren. Peters onderzocht dit in een model van de huid, met daarin de belangrijkste huidcellen (keratinocyten), effector T-cellen en regulatoire T-cellen. Effector T-cellen zijn witte bloedcellen die schadelijke cellen opruimen. Het blijkt dat de huidcellen en de effector T-cellen samen een sterke immuunrespons veroorzaken. Zo maken ze bijvoorbeeld adres-eiwitten aan om meer effector T-cellen aan te trekken. Peters vond dat de regulatoire T-cellen in staat zijn om de celdeling van de effector T-cellen te remmen en zo uiteindelijk ook de immuunrespons te remmen. “Dat is nieuw,” zegt Peters, “want er zijn tot nu toe nog geen onderzoeken gedaan waarbij de interacties tussen al deze cellen onderzocht werden.”
‘Groot kanon’
“Als er inderdaad een immuuntherapie voor patiënten wordt ontwikkeld, dan zijn daarvoor grote hoeveelheden regulatoire T-cellen nodig”, zegt Peters. ”Na een orgaantransplantatie laten soms wel 10 tot 15 procent van alle effector T-cellen een immuunrespons zien. Dat is een massale afweerreactie. Om dat te pareren heb je ook een ‘groot kanon’ nodig, van misschien wel een paar miljard remmende regulatoire T-cellen.”
Peters ontwikkelde een protocol waarmee in relatief korte tijd grote hoeveelheden regulatoire T-cellen gekweekt kunnen worden. Met een speciaal apparaat worden eerst alle witte bloedcellen uit het bloed van de orgaanontvanger gefilterd. Vervolgens moeten uit deze grote hoeveelheid cellen de remmende regulatoire T-cellen worden geselecteerd.
Magnetische cellen
Dat gebeurt door magnetische bolletjes te koppelen aan een antilichaam dat vooral aan regulatoire T-cellen bindt. Zo worden de regulatoire T-cellen magnetisch gemaakt en kun je ze er – simpel gezegd – met een magneet uithalen, aldus Peters. “Op deze manier krijgen we 60 procent zuivere regulatoire T-cellen.”
Met een vergelijkbaar principe is het zelfs mogelijk om een zuiverheid van 90 procent te halen. “Maar dat zouden we niet meteen medisch kunnen toepassen,” nuanceert Peters, “want het voldoet nog niet aan de strenge regels voor klinische toepassing.”
Stapje dichterbij de kliniek
De geoogste regulatoire T-cellen zijn onder andere met groeifactoren ook buiten het lichaam te kweken. Stimulatie met donorcellen zorgt ervoor dat de regulatoire T-cellen die op de donoreiwitten reageren zich het sterkst vermeerderen. Zo is het uiteindelijk mogelijk om het aantal cellen 800 keer te vermenigvuldigen binnen drie weken, en daarbij een hoge mate van donor-specificiteit te krijgen. Dat moet genoeg zijn voor een succesvolle onderdrukking van de anti-donor reactie, terwijl andere immuunreacties minder onderdrukt worden.
“Op deze manier hebben we een interessante immuunbehandeling weer iets dichter bij de kliniek gebracht”, zegt Peters. “Hopelijk kunnen we zo transplantaten in de toekomst beter beschermen tegen afstoting, zonder medicijnen die het complete immuunsysteem remmen met alle nare gevolgen van dien. Ook kunnen we met een beetje geluk auto-immuunziekten aanpakken. Zo’n 3 procent van de bevolking heeft hier last van. Toediening van regulatoire T-cellen helpt wellicht ook bij deze patiënten.”
bron: UMC st Radboud
