In het New England Journal of Medicine gepubliceerd FDA-standpunt bevestigt veiligheidsprofiel van NOAC Pradaxa® (dabigatran etexilaat)
ArrayDe Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft verklaard dat het percentage bloedingen bij nieuwe gebruikers van Pradaxa® (dabigatran etexilaat) niet hoger lijkt te zijn dan dat bij nieuwe gebruikers van warfarine1,2
Alkmaar, 3 april 2013 – Een nieuw standpunt van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), dat werd gepubliceerd in het New England Journal of Medicine1, stelt dat het agentschap zijn aanbevelingen ten aanzien van Pradaxa® (dabigatran etexilaat) niet heeft gewijzigd na de Mini-Sentinel evaluaties van november 20122. De FDA verklaarde dat het percentage bloedingen bij nieuwe gebruikers van Pradaxa® niet hoger lijkt te zijn dan bij nieuwe gebruikers van warfarine, wat overeenkomt met de observaties uit de RE-LY®-studie.1,2,3,4 Het standpunt werd op 13 maart 2013 online gepubliceerd.1
De FDA verklaarde: “Voor de populaties in de Mini-Sentinel data assessment was het gecombineerde incidentiepercentage (intracraniële bloedingen en gastro-intestinale bloedingen per 100.000 dagen) 1,8 tot 2,6 maal hoger voor nieuwe gebruikers van warfarine dan voor nieuwe gebruikers van Pradaxa®”2; en “Pradaxa® biedt een belangrijk gezondheidsvoordeel wanneer het volgens de aanwijzingen wordt gebruikt”2.
In de Mini-Sentinel werd nieuwe informatie over het risico op ernstige bloedingen in verband met het gebruik van de bloedverdunners (anticoagulantia) Pradaxa® en warfarine, geëvalueerd. De FDA onderzocht de bestaande percentages maag- en darmbloedingen (gastro-intestinale bloedingen, GIH) en hersenbloedingen (intracraniële bloedingen, ICH) voor nieuwe gebruikers van Pradaxa® vergeleken met nieuwe gebruikers van warfarine. Deze beoordeling werd uitgevoerd met gebruik van verzekeringsclaims en administratieve gegevens van de lopende FDA Mini-Sentinel pilot van het Sentinelproject.
“We voelen ons gesterkt door dit artikel in het New England Journal of Medicine, dat een belangrijke context levert over de veiligheid van Pradaxa® en dat een herbevestiging is van de bevindingen van de cruciale RE-LY® trial en het belangrijke gezondheidsvoordeel van Pradaxa® bij gebruik volgens de aanwijzingen,” aldus Prof. Klaus Dugi, Corporate Senior Vice President Medicine van Boehringer Ingelheim.
CVA-preventie bij atriumfibrilleren
AF is de meest voorkomende hartritmestoornis6 en een op vier volwassenen ouder dan vijfenvijfig jaar ontwikkelt deze aandoening.6 Mensen met AF hebben een grotere kans op bloedstolsels, die het risico op CVA met een factor vijf vergroten.7 Jaarlijks krijgen tot drie miljoen mensen wereldwijd een met AF gerelateerd CVA.8 CVA’s als gevolg van AF zijn meestal ernstig van aard, met een verhoogde kans op sterfte (20%) en invaliditeit (60%).20
Acute herseninfarcten zijn de meest voorkomende soort AF-gerelateerd CVA; ze vormen 92% van de CVA’s die door AF-patiënten worden ervaren en leiden vaak tot ernstige invaliditeit.10 Behandeling met geschikte anticoagulantia kan bijdragen aan het voorkomen van veel soorten AF-gerelateerde CVA’s en kan de algemene patiëntenresultaten verbeteren.10
Wereldwijd is AF een bijzonder kostbaar gezondheidsprobleem; de kosten bedragen jaarlijks $6,65 miljard in de VS en ruim €6,2 miljard in heel Europa.21,22 Aangezien AF-gerelateerde CVA’s ernstiger van aard zijn, brengt dit jaarlijks hogere directe medische patiëntenkosten met zich mee.12 De totale maatschappelijke last van AF bedraagt in de EU alleen al €13,5 miljard per jaar.23
Over RE-LY®
RE-LY® (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapY) was een wereldwijd, fase 3 PROBE-onderzoek (Prospectief, geRandomiseerd, Open-label met geBlindeerde Eindpuntevaluatie) onder 18.113 patiënten in ruim 900 centra in 44 landen waarin een vergelijking werd gemaakt tussen twee vaste doses van de orale directe trombineremmer dabigatran (110mg en 150mg bid) die elk geblindeerd werden toegediend, met open label warfarine (INR 2,0-3,0, mediane TTR 67%)3,4. Patiënten werden in het onderzoek gedurende mediaan van 2 jaar gevolgd, met een minimale follow-up van 1 jaar.3
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de incidentie van CVA (inclusief hersenbloeding) of systemische embolie. Secundaire eindpunten waren algemene sterfte, incidentie van CVA (inclusief hersenbloeding), systemische embolie, longembolie, acuut myocardinfarct en sterfte door vasculaire oorzaak (inclusief sterfte door bloeding).
Het RE-LY® onderzoek is het belangrijkste onderzoek naar Pradaxa® Pradaxa® 150 mg bid is het enige nieuwe orale anticoagulantium dat bij onderzoek (RE-LY®) een significante daling vertoonde in de incidentie van herseninfarcten bij patiënten met non-valvulair AF vergeleken met warfarine (INR 2,0-3,0, mediane TTR 67%)24, en biedt een daling van het relatief risico van 25%.3,4 Negen van de tien door AF veroorzaakte CVA’s zijn herseninfarcten,9 die kunnen leiden tot irreversibel neurologisch letsel met ernstige langetermijngevolgen zoals verlamming of onvermogen tot beweging van de ledematen of formuleren van spraak.
Over het algemeen bood Pradaxa® 150 mg bid in RE-LY® een daling van 35% in het algemeen risico van CVA en systemische embolie versus warfarine. Pradaxa® 110 mg bid was niet-inferieur vergeleken met warfarine voor de preventie van CVA en systemische embolie.3,4 Pradaxa® 150 mg vertoonde een vergelijkbaar risico op ernstige bloedingen versus warfarine, terwijl Pradaxa® 110 mg bid een significant lager risico op ernstige bloedingen vertoonde. Beide doses Pradaxa® gingen gepaard met significant lagere risico’s op alle, intracraniële en levensbedreigende bloedingen vergeleken met warfarine.3,4 Over het algeheel genomen was er in RE-LY® geen significant mortaliteitsvoordeel voor Pradaxa® vergeleken met warfarine, maar Pradaxa 150® verlaagde wel significant het risico op overlijden door een vasculaire oorzaak ten opzichte van warfarine.3,4
Over dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat is één van de nieuwe generatie van orale anticoagulantia/directe trombineremmers (DTIs)25 die gericht zijn op een hoge niet-voldane medische behoefte in de preventie en behandeling van acute en chronische trombo-embolische aandoeningen.
Krachtige antitrombotische effecten worden bereikt met directe trombineremmers door specifiek de activiteit van (zowel vrij als stolselgebonden) trombine te blokkeren, het centrale enzym in het proces dat verantwoordelijk is voor stolling (trombusvorming). In tegenstelling tot vitamine-K-antagonisten biedt dabigatran etexilaat een effectieve, voorspelbare en consistente antistolling met een laag potentieel voor geneesmiddelinteracties en geen voedselinteracties, zonder noodzaak van routinematige stollingstesten of dosisaanpassingen.
Over het klinisch onderzoeksprogramma naar dabigatran etexilaat
Boehringer Ingelheims klinische onderzoeksprogramma ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat omvat onderzoeken naar:
· Primaire preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij patiënten die een electieve totale heup- en knievervangende operatie ondergaan
· Behandeling van acute VTE
· Secundaire preventie van VTE
· CVA-preventie bij AF
Referenties:
1. Ross Southworth M, et al. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. New Eng J Med. 2013; DOI: DOI: 10.1056/NEJMp1302834. Available at: http://www.nejm.org
2. Food and Drug Administration FDA Drug Safety Communication: Update on the risk for serious bleeding events with the anticoagulant Pradaxa. Viewed March 2013. Available at http://www.fda.gov/Drugs/
DrugSafety/ucm326580.htm 3. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
4. Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY® trial. N Engl J Med. 2010;363(19):1875-76.
5. Di Nisio M, et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005;353:1028-40.
6. Boehringer Ingelheim data on file.
7. Pradaxaâ European Summary of Product Characteristics. Available at: http://www.emea.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/ EPAR_-_Product_Information/ human/000829/WC500041059.pdf 8. Lloyd-Jones DM, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation. 2004;110:1042-6.
9. Camm JA, et al. 2012 focussed update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal. 2012;33:2719-41.
10. Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed March 2013 at http://www.who.int/
cardiovascular_diseases/en/ cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf 11. Camm JA, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. European Heart Journal. 2010;31:2369–429
12. Gladstone DJ, et al. Potentially Preventable Strokes in High-Risk Patients With Atrial Fibrillation Who Are Not Adequately Anticoagulated. Stroke. 2009;40:235-240.
13. Andersen KK, et al. Hemorrhagic and ischemic strokes compared: stroke severity, mortality, and risk factors. Stroke. 2009;40:2068?72.
14. Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005, Issue 3. Art. No.: CD001927.
15. Hart RG, et al. Intracranial hemorrhage in atrial fibrillation patients during anticoagulation with Warfarin or Dabigatran: The RE-LY® Trial. Stroke. 2012;43(6):1511-17.
16. Fang MC, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med. 2007;120:700–5.
17. Coyne KS, et al. Assessing the direct costs of treating nonvalvular atrial fibrillation in the United States. Value Health 2006;9:348-56.
18. Ringborg A, et al. Costs of atrial fibrillation in five European countries: results from the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Europace 2008;10:403-11.
19. Brüggenjürgen B, et al. The impact of atrial fibrillation on the cost of stroke: the Berlin acute stroke study. Value Health 2007;10:137-43.
20. Fuster V, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. Circulation. 2006;114:700-52.
21. Wolf PA, et al. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22:983-8.
22. Marini C, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischaemic stroke: results from a population-based study. Stroke. 2005;36:1115-9.
23. Paolucci S, et al. Functional outcome of ischemic and hemorrhagic stroke patients after inpatient rehabilitation. Stroke. 2003;34:2861?5.
24. Petrea RE, et al. Gender differences in stroke incidence and poststroke disability in the Framingham Heart Study. Stroke. 2009;40:1032-7.
25. Andersen KK, et al. Hemorrhagic and ischemic strokes compared: stroke severity, mortality, and risk factors. Stroke. 2009;40:2068?72.
Bron: Boehringer Ingelheim
