NOAC’s: Wat is de nieuwe stand van zaken?
ArrayOp dit moment is er in de medische wereld veel discussie over het nut en de veiligheid van de nieuwe orale anticoagulantia, de NOAC’s. En zoals het Gebu 2013; 47: 3-4 schrijft, hebben patiënten recht op juiste en genuanceerde informatie om op goede gronden een keuze te kunnen maken. Daarom zet MedicalFacts de feiten rond de NOAC’s graag voor u op een rij.
Veiligheid
Op 24 maart 2012 kwam de European Medicines Agency met een review over het risico op bloedingen bij het gebruik van de NOAC dabigatran. Er werd geconcludeerd dat de data, met betrekking tot dabigatran overeenkomt, met het bekende risico op bloedingen van reeds bestaande anticoagulantia. Het risicoprofiel van dabigatran bleek vergelijkbaar en veelal kleiner dan het risico op bloedingen bij VKA’s. Hetgeen wat ook blijkt uit de klinische studies. Op basis van de studie-resultaten, mag geconcludeerd worden dat meer productinformatie moet worden toegevoegd, zodat zowel voorschrijvers als gebruikers van dabigatran dit risico beter kunnen inschatten en om het met vertrouwen voor te schrijven.
Nieuw Standpunt
In het New England Journal of Medicine (NEJM) werd op 3 april 2013 een nieuw standpunt van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) gepubliceerd. Hierin werd gesteld dat het agentschap zijn aanbevelingen ten aanzien van Pradaxa® (dabigatran etexilaat) niet heeft gewijzigd naar aanleiding van de Mini-Sentinel (evaluaties van november 2012). De FDA verklaarde dat het percentage bloedingen bij nieuwe gebruikers van dabigatran niet hoger lijkt te zijn dan bij nieuwe gebruikers van warfarine, hetgeen overeenkomt met de resultaten uit de RE-LY studie (*). Dit standpunt werd op 13 maart 2013 online gepubliceerd.
In het GEBU nr.3-29 werd terecht opgemerkt dat het aantal gemelde ernstige bijwerkingen van warfarine (1106 waarvan 72 fataal) lager was dan bij dabigatran (3.781 waarvan 542 fataal). De FDA verklaart echter het verhoogde aantal van gemelde bloedings-incidenten (*drugwatch..) aan het feit dat dabigatran een nieuw middel is, het melden van een bijwerking van nieuw geneesmiddel juist wordt gestimuleerd en is derhalev geen betrouwbare indicator om nu te kunnen zeggen dat er verhoogde bloedingsrisico is bij het gebruik van dabigatran ten opzichte van warfarine. (NEJM…respective article)
De FDA geeft aan dat warfarine al bijna 60 jaar op de markt is en men zich er van bewust is dat het bloedingen kan veroorzaken. Het is daardoor waarschijnlijk dat niet alle incidenten net zo goed worden gemeld bij als een nieuw geneesmiddel met een vergelijkbaar risico. Hoewel ernstige gastro-intestinale bloedingen vaker in de dabigatran – 150mg – groep voor kwamen dan in de warfarine groep (RE-LY), liet deze studie onder 18.000 patiënten zien dat dabigatran superieur scoorde op gebied van het optreden van intracraniale bloedingen en het verlagen van het risico op een cerebrovasculair accident (CVA). Daarnaast laat dabigatran 110mg 2dd significante daling zien in risico op een ernstige bloedingen. Het risico op levensbedreigende bloedingen en “álle bloedingen” voor beide doseringen zijn lager bij dabigatran lager dan voor warfarine.
Intensive Monotoring
Momenteel volgt het LAREB de NOAC’s rivaroxaban en dabigatran met Intensive Monitoring (LIM) programma. Daaruit zijn nog geen alarmerende signalen naar voren gekomen die de veiligheid van NOAC’s ter discussie stellen (aldus van Puijenbroek, PW). Het bijwerkingenprofiel zoals uit de meldingen naar voren komt, lijkt op grond van de reeds beschikbare studies overeen te komen met de praktijkervaring. De NOAC kunnen dus als geneesmiddel veilig worden voorgeschreven. Bij off label voorschrijven kunnen een afwijkingen gezien kan worden in het bijwerkingenprofiel. Daarom is het belangrijk, de voorschrijf indicatie bij het melden van bijwerkingen duidelijk te vermelden. Hierdoor wordt een afwijkend bijwerkingenprofiel door off-labelgebruik duidelijk. Het LAREB levert een belangrijke bijdrage aan de plaatsbepaling van NOAC’s in de praktijk. Als er ernstige bijwerkingen naar voren komen, wordt dit teruggekoppeld naar het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG).
NOAC goed toepasbaar in Nederlandse praktijk
De resultaten van internationale trials, waarin de NOAC’s vooral met warfarine zijn vergeleken, zijn goed bruikbaar voor toepassing in de Nederlandse praktijk. De organisatie van de trombosezorg in Nederland is weliswaar anders dan bijvoorbeeld in de Verenigde Staten. Het systeem met trombosediensten lijkt echter geen extra meerwaarde te hebben bij het instellen en begeleiden van een patiënt op nieuwe orale anticoagulatie. Het instellen van een patiënt op antistollingsmedicatie vindt in ons land voornamelijk plaats door de trombosediensten (dosering op basis van de INR-waarde). Een voordeel van het frequent monitoren van de INR-waarde is dat hiermee de instelling van de antistollingsmedicatie en daarmee de compliantie beter gevolgd kan worden. Al is dit een aanname, omdat bepaling van INR niet een op een te vertalen is tussen de Vitamine k-antagonisten en de NOAC’s
Effectiviteit
Uit de resultaten van een aantal grote gerandomiseerde studies(RE-LY (dabigatran), ROCKET-AF (rivaroxaban) en ARISTOTLE-AF (apixaban) blijkt de behandeling met een NOAC even effectief of effectiever dan de behandeling met een coumarine-derivaten. Daarnaast zou de behandeling met NOAC’s gepaard gaan met minder (ernstige) bloedingscomplicaties in vergelijk tot de behandeling met warfarine. Enkele beperkingen die verbonden zijn aan het gebruik van NOAC’s zijn het plaatselijk ontbreken, van een specifiek antidotum.
Uit studies is al gebleken dat slechts in 10-11% van de bloedingscomplicaties door NOAC-gebruik een antidotum nodig hebben. Ook blijken specifieke laboratoriumtesten niet te ontbreken en blijken in de praktijk niet eens echt noodzakelijk te zijn. Het gebruik van “antidota” zoals vitamine K en Cofact in klinische studies, zegt daarbij niets over hoe vaak het nodig het gebruik hiervan nodig was. In klinisch onderzoek is maar in 2% van alle bloedingscomplicaties sprake van een ernstige bloedingen waarbij een antidotum zoals Cofact of rF-VIIa gebruikt moet worden. Levensbedreigende bloedingen komen minder vaak voorkomen op dabigatran dan op warfarine. En als er zich een ernstige bloeding voordoet, lijkt de overlevingskans bij dabigatran beter lijkt te zijn dan bij warfarine. In levensbedreigende situaties bij VKA-patiënten, geeft het geven van vitamine K niet de noodzakelijke hulp door de trage werking van vitamine K. (De kunst van het doseren, uitgegeven door de FNT)
Nadelen Vitamine K-antagonisten
Nadelen van Vitamine k-antagonisten zijn vooral de ongemakken voor de patiënt; de noodzaak van regelmatige bloedafnames en dosisaanpassingen in verband met dieet, co-morbiditeit en/ of comedicatie is een flinke inbreuk op het leven van patiënten. Patiënten moeten wekelijks naar de trombosedienst of een medewerker komt naar de patiënt om bloed af te nemen. Dit wordt door patiënten ervaren als belastend en ook is de wisselende dosering is voor patiënten lastig.
Kosten-baten analyse
De relatief hoge kosten die verbonden zouden zijn aan de introductie van de NOAC’s zijn in vergelijk met die van de huidige standaardtherapie op den duur niet relevant. Er zijn geen grote verschillen in kosten en men verwacht zelfs dat het gebruik van NOAC’s in het systeem zoals in Nederland kan, na introductie op grotere schaal, te leiden tot een lichte kostendaling.
Kostenanalyse GeBu
Bij een kostenvergelijking tussen NOAC’s en coumarine-derivaten is het belangrijk om alle kosten mee te nemen, dus niet alleen de kosten van de medicatie zelf, maar ook van de vereiste laboratoriumtesten (INR-controles door de trombosediensten, gespecialiseerde stollingstesten en geneesmiddelspiegels), antidota en bloedingscomplicaties. De gegevens die het GeBu overlegt, hebben geen gedegen wetenschappelijke onderbouwing en blijken onvoldoende recht te doen aan de NOAC’s
Het al dan niet breed introduceren van NOAC’s voor bepaalde indicatiegebieden moet overigens een zuiver medisch-inhoudelijke discussie zijn. Patiënten en zorgverleners hebben recht op juiste en genuanceerde informatie om op inhoudelijke gronden een keuze te kunnen maken. Uit de resultaten en ervaringen met de NOAC’s komt “evidence based” een gelijkwaardige werkzaamheid en veiligheid naar voren maar de therapie is minder belastend patiënt. Sterker nog, dabigatran 150mg 2dd en apixaban zijn zelfs effectiever en NOAC’s zijn veiliger als het gaat om intracraniële bloedingen. Maar vooral door de geringere belasting van de patiënt, blijkt een doorslaggevend voordeel voor de NOAC’s.
Strikte indicatiestelling
Ook een strikte indicatiestelling kan ertoe bijdragen dat de gastrointestinale risico’s van laag gedoseerd ASA worden ingeperkt. Dit is extra belangrijk bij patiënten met een diverticulaire aandoening of eerdere lage bloeding in de voorgeschiedenis64 alsook bij patiënten bij wie wordt overwogen om ASA te combineren met een OAC (Tabel 9) of met een tweede TAR (Tabel 14)65.a
1. Publiciteit nieuwe orale antistollingsmiddelen. Brief van Boehringer Ingelheim van 18 december 2012.
2. http://www.ismp.org/quarterwatch/pdfs/2011Q4.pdf.
3. http://www.rijksoverheid.nl/documenten-en-publicaties/kamerstukken/2012/11/13/kamerbrief-over-nieuwe-orale-anti-stollingsmiddelen.html.
Janine Budding, MedicalFacts
