Ontwikkeling van antidotum ter uitbreiding van scala aan methodes om antistollingseffect dabigatran in noodsituaties teniet te doen

De introductie van de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) gaat niet ongemerkt voorbij. Regelmatig verschijnen in de media berichten over deze nieuwe middelen. Een aspect dat vaak genoemd wordt, is het ontbreken van een antidotum.  Aan de ontwikkeling hiervan wordt hard gewerkt. Zo verricht Boehringer Ingelheim onderzoek met een selectief antidotum dat het antistollingseffect van dabigatran1 op basis van een antilichaamfragment (Fab) kan couperen. Het betreft klinisch fase I-onderzoek.2

De resultaten tonen aan dat de Fab het volgende biedt:1

  • Zeer nauwe bindingsaffiniteit met dabigatranmoleculen – hoge specificiteit zonder effect op andere moleculen waaronder warfarine.

  • Snelle, dosisafhankelijke afname van onderzoeksgerelateerd bloedverlies, gehandhaafd tot 6 uur na intraveneuze injectie.

  • Tegengaan van het antistollingseffect van dabigatran (aangetoond in ex vivo stollingstests).

bloed aderverkalkingHet experimentele middel dient te worden beschouwd als een aanvullende optie voor patiëntenmanagement in kritieke situaties. Het antidotum voor dabigatran is een van de eerste specifieke antidota die worden ontwikkeld voor de NOAC’s die worden gebruikt voor CVA-preventie bij atriumfibrilleren (AF).1,2

Een verhoogd bloedingsrisico is een bekende behandelcomplicatie van alle antistollingsmiddelen3. Er zijn dan ook reeds bestaande, effectieve behandelstrategieën beschikbaar in de spoedeisende geneeskunde. De huidige behandeling van ernstige bloedingen is in de praktijk hetzelfde voor behandelingen met oude of nieuwe anticoagulantia,4,5. Daarnaast kan dabigatran tevens via hemodialyse uit de bloedbaan worden verwijderd.6  Momenteel is er geen specifiek snelwerkend antidotum beschikbaar om het antistollingseffect van een van de NOAC’s of warfarine tegen te gaan.5 In het geval van warfarine wordt vitamine K vaak ten onrechte beschouwd als een antidotum terwijl het in feite een supplement is, dat eenvoudigweg de door warfarine geblokkeerde vitamine K vervangt die nodig is voor de synthese van de stollingsfactoren. Het antistollingseffect van vitamine K  begint pas enkele uren na toediening en werkt pas optimaal na 24 uur7.

“Deze nieuwe data zijn bemoedigend en tonen het potentieel aan van een antilichaam voor het snel tegengaan van het antistollingseffect van Pradaxa®, waarbij de stolling van een patiënt wordt hersteld. Hoewel noodsituaties relatief zeldzaam zijn in de klinische praktijk, zet Boehringer Ingelheim zich ervoor in om te zorgen voor de beste bescherming van de hersenen voor mensen die met atriumfibrilleren leven, wat ook inhoudt dat artsen zo veel moeglijk opties hebben in kritieke situaties,” verklaarde dr. Joanne van Ryn, Department of CardioMetabolic Disease Research, Boehringer Ingelheim.

Overigens is het hebben van een antidotum geen must maar”nice to have. Door de kortere halfwaarde tijd is vaak een antidotum bij het optreden van bloeding niet noodzakelijk, zo zegt Janine Budding, van MedicalFacts. Een antidotum is voor een chirurg handig om te hebben om tijdens een operatieve ingreep de mate van stolling te kunnen titreren. Daarnaast werden destijds de Vit. K-antagonisten ook zonder antidotum geïntroduceerd, hetgeen ook voor commotie zorgde maar in de praktijk geen bezwaar bleek te zijn.

CVA-preventie bij atriumfibrilleren
AF is de meest voorkomende hartritmestoornis8, en een op de vier volwassenen ouder dan 40 ontwikkelt deze aandoening gedurende zijn of haar leven9. Mensen met AF hebben een grotere kans op bloedstolsels, die het risico op CVA met een factor vijf vergroten.9,10 Jaarlijks krijgen tot drie miljoen mensen wereldwijd een AF-gerelateerd CVA.11-14 CVA’s als gevolg van AF zijn meestal ernstig van aard, met een verhoogde kans op sterfte (20%) en invaliditeit (60%).15

Acute herseninfarcten zijn de meest voorkomende soort AF-gerelateerd CVA; ze vormen 92% van de CVA’s die door AF-patiënten worden ervaren en leiden vaak tot ernstige invaliditeit.16-20 Behandeling met geschikte antistolling kan bijdragen aan het voorkomen van veel soorten AF-gerelateerde CVA’s en kan de algemene patiëntenresultaten verbeteren.21

Wereldwijd is AF een bijzonder kostbaar gezondheidsprobleem; de kosten bedragen jaarlijks USD 6,65 miljard in de VS en ruim EUR 6,2 miljard in heel Europa.22,23 Aangezien AF-gerelateerde CVA’s ernstiger van aard zijn, brengt dit jaarlijks hogere directe medische patiëntenkosten met zich mee.24 De totale maatschappelijke last van AF bedraagt in de EU alleen al EUR 13,5 miljard per jaar.10

Over dabigatran etexilaat
Dabigatran etexilaat is een van de nieuwe generatie van orale anticoagulantia/directe trombineremmers (DTI’s)25 die gericht zijn op een grote onvervulde medische behoefte in de preventie en behandeling van acute en chronische trombo-embolische ziekten.

Krachtige antitrombotische effecten worden bereikt met directe trombineremmers door specifiek de activiteit te blokkeren van (zowel vrij als stolselgebonden) trombine, het centrale enzym in het proces dat verantwoordelijk is voor stolsel (trombus)-vorming. In tegenstelling tot vitamine-K-antagonisten, die variabel werken via verminderde synthese van verschillende stollingsfactoren, biedt dabigatran etexilaat een effectieve, voorspelbare en consistente antistolling met een laag potentieel voor geneesmiddelinteracties en geen voedselinteracties, zonder noodzaak van routinematige stollingstesten of dosisaanpassingen.

Het klinische onderzoeksprogramma van Boehringer Ingelheim ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran etexilaat omvat onderzoeken naar:

  • Primaire preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij patiënten die electieve totale heup- en knievervangende operaties ondergaan

  • Behandeling van acute VTE

  • Secundaire preventie van VTE

  • Beroertepreventie bij atriumfibrilleren

Voor meer informatie kunt u terecht op www.boehringer-ingelheim.nl

Referenties:

1  Van Ryn. J. et al. In vitro Chacterization, Pharmacokinetics and Reversal of supratherapeutic doses of dabigatran-induced bleeding in rats by a specific antibody fragment antidote to dabigatran. Oral Presentation 9928. Presented on 5 November 2012 at the American Heart Association Scientific Sessions 2012.

2 Schiele F , Van Ryn J, Canada K et al. A Specific Antidote for Dabigatran: Functional and Structural Characterization.  Blood 2013 May 2;121(18):3554-62. doi: 10.1182/blood-2012-11-468207. Epub 2013 Mar 8.
3 Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest. 2001;119(1,Suppl.):108S–121S.

4 Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6,Suppl.):160S–198S.

5 Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA, et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors.Am J Hematol. 2012;87(Suppl.1):S141–5.

6 Pradaxa? European Summary of Product Characteristics, 2012.

7 Hanley JP. Warfarin reversal. J Clin Pathol. 2004;57:1132–9.

8 Stewart S, et al. Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial fibrillation in the UK. Heart. 2004;90:286-92.

9 Lloyd-Jones DM, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation. 2004;110:1042-6.

10 Fuster V, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. Circulation. 2006;114:700-52.

11 Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control, World Health Organization in collaboration with the World Heart Federation and the World Stroke Organization 2011. Viewed May 2012 at www.world-heart-federation.org/fileadmin/
user_upload/documents/Publications/Global_CVD_Atlas.pdf.

12 Atlas of Heart Disease and Stroke, World Health Organization, September 2004. Viewed Dec 2010 at www.who.int/cardiovascular_diseases/en/cvd_atlas_15_burden_stroke.pdf.

13 Wolf PA, et al. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22:983-8.

14 Marini C, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischaemic stroke: results from a population-based study. Stroke. 2005;36:1115-9.

15 Gladstone DJ, et al. Potentially Preventable Strokes in High-Risk Patients With Atrial Fibrillation Who Are Not Adequately Anticoagulated. Stroke. 2009;40:235-240.

16 Paolucci S, et al. Functional outcome of ischemic and hemorrhagic stroke patients after inpatient rehabilitation. Stroke. 2003;34:2861?5.

17 Petrea RE, et al. Gender differences in stroke incidence and poststroke disability in the Framingham Heart Study. Stroke. 2009;40:1032-7.

18 Meschia JF, et al. Genetic susceptibility to ischemic stroke. Nat Rev Neurol. 2011;7:369?78.

19 Andersen KK, et al. Hemorrhagic and ischemic strokes compared: stroke severity, mortality, and risk factors. Stroke. 2009; 40:2068?72.

20 Roger VL, et al. AHA Statistical Update. Heart Disease and Stroke Statistics—2011 Update. A Report From the American Heart Association. Circulation 2011; 123:e18?e209.

21 Hart RG, et al. Meta-analysis: Antithrombotic Therapy to Prevent Stroke in Patients Who Have Nonvalvular Atrial Fibrillation Ann Intern Med. 2007;146:857-67.

22 Coyne KS, et al. Assessing the direct costs of treating nonvalvular atrial fibrillation in the United States. Value Health 2006; 9:348-56.

23 Ringborg A, et al. Costs of atrial fibrillation in five European countries: results from the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Europace 2008; 10:403-11.

24 Brüggenjürgen B, et al. The impact of atrial fibrillation on the cost of stroke: the Berlin acute stroke study. Value Health 2007;10:137-43.

25 Di Nisio M, et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005; 353:1028-40.

Redactie Medicalfacts/ Janine Budding

Ik heb mij gespecialiseerd in interactief nieuws voor zorgverleners, zodat zorgverleners elke dag weer op de hoogte zijn van het nieuws wat voor hen relevant kan zijn. Zowel lekennieuws als nieuws specifiek voor zorgverleners en voorschrijvers. Social Media, Womens Health, Patient advocacy, patient empowerment, personalized medicine & Zorg 2.0 en het sociaal domein zijn voor mij speerpunten om extra aandacht aan te besteden.

Ik studeerde fysiotherapie en Health Care bedrijfskunde. Daarnaast ben ik geregistreerd Onafhankelijk cliëntondersteuner en mantelzorgmakelaar. Ik heb veel ervaring in diverse functies in de zorg, het sociaal domein en medische-, farmaceutische industrie, nationaal en internationaal. En heb brede medische kennis van de meeste specialismen in de zorg. En van de zorgwetten waaruit de zorg wordt geregeld en gefinancierd. Ik ga jaarlijks naar de meeste toonaangevende medisch congressen in Europa en Amerika om mijn kennis up-to-date te houden en bij te blijven op de laatste ontwikkelingen en innovaties. Momenteel ben doe ik een Master toegepaste psychologie.

De berichten van mij op deze weblog vormen geen afspiegeling van strategie, beleid of richting van een werkgever noch zijn het werkzaamheden van of voor een opdrachtgever of werkgever.

Recente artikelen