NOAC zonder bloedingsrisico is mogelijk volgens Harry Büller, #ASH14

0
1118

Op 11 december besteedde op de#ASH14 al aandacht aan een anti-factor XI-agent dat bij VTE, het risico op bloedingen flink zou kunnen te verminderen. Deze week werd dit nieuws op Medisch Contact als revolutie gepresenteerd. Dit anti-factor XI-agent blijkt minstens zo effectief te zijn als laag-moleculair-gewicht heparine voor preventie na knieartroplastiek, zonder significante risico op bloedingen, aldus een fase II trial onder andere gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology door Harry R. Büller, UvA, AMC. Bekijk de video van de persconferentie van 11 december van Prof. Dr. Büller op de ASH in San Francisco.

De Harry Büller, hoogleraar Vasculaire Geneeskunde AMC, e.a. in NEJM.

Factor XI als aangrijpingspunten antibloedstherapie.

Driehonderd patiënten ondergingen een totale knieprothese en kregen ofwel de nieuwe factor-XI-remmer (FXI-ASO) ofwel de standaardbehandeling met enoxaparine. De incidentie van bloedingen en trombose werd vergeleken tussen beide groepen. In de enoxa-parinegroep had 30 procent trombose, vastgesteld door middel van flebografie, tegen slechts 4 procent van de patiënten die het nieuwe middel kregen. Daarbij waren de stolsels veel kleiner in de FXI-ASO-groep. Frappant genoeg waren er ook minder bloedingen in de FXI-ASO-groep dan in de enoxaparine-groep (3% versus 8%). ‘En daarmee mogen we het, zij het voorzichtig, een revolutie noemen op het gebied van antistolling’, aldus Büller. Büller geeft aan dat factor XI-ASO in het verleden niet erg serieus werd genomen.  Het aangrijpingspunt blijkt met specifiek geschikt voor chronische aandoeningen met een verhoogde stollingsneiging en bij electieve ingrepen. Dit omdat het minstens twee weken duurt voordat met het medicijn de factor-XI-activiteit voldoende verlaagd kan worden, hierdoor is het beoogde middel niet geschikt voor de acute antistolling. Toekomstige patienten hebben mogelijk maar eens in de 2 weken een injectie nodig. Subcutane injecties van het tweede generatie antisense oligonucleotide FXI-ASO leverde een veneuze trombo snelheid op die niet inferior is aan die van enoxaparine bij een dosering van 200 mg (27% versus 30%).

De 300-mg dosis van de factor-XI reductiemiddel verlaagd het aantal events dat zichtbaar werd door of symptomen of een bilaterale venography tot 4% en was significant met een P-waarde van 0,001. Deze onderzoeksresulaten zijn inmiddels in de New England Journal of Medicine gepubliceerd, MedicalFacts sprak met Büller tijdnes de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Hematology bijeenkomst in San Francisco.

Grote of klinisch relevante bloedingen waren lager met dit potentiele NOAC dan op het traditionele OAC (3% in beide dosisgroepen (200mg / 300mg) versus 8% met enoxaparine.

“FXI-ASO heeft de potentie om postoperatieve trombose effectiever te reduceren dan conventionele anticoagulantia, zonder het aantal bloedingen als gevolg te verhoging, zo concludeerde Büller. “Deze bevindingen ondersteunen het idee dat het gebruik van de strategieën met factor XI, trombose en hemostase kan worden losgekoppeld.”

Factor XI valt in de intrinsieke route waarbij de stolling wordt geactiveert in reactie op DNA, RNA en anorganische fosfaten die vrijkomen door weefselbeschadiging. In tegenstelling tot de extrinsieke route van Factor Xa, aangrijpingspunt van reeds geregistreerde NOAC’s.

FXI-ASO, waarin de menselijke factor XI messenger RNA expressie vermindert in de lever om haar rol in de stollingscascade, leidt tot verminderde veneuze trombo-embolie. FXI-ASO verlengde de geactiveerde partiële tromboplastinetijd in het proces, maar had geen effect op de protrombinetijd of het niveau van factoren VIII, IX en XII de overige delen van de intrinsieke route in de stollingscascade.

Büller zei zich te voelen als een kleine jongen in een snoepwinkel als een antistollingsmiddel niet noodzakelijkerwijs leidt tot een verhoogd risico op bloeden. “Deze dissociatie van bloeden en bescherming tegen trombose is indrukwekkend, intrigerend en veelbelovend”. ‘Het lijkt erop dat we een veelbelovend middel hebben gevonden in de behandeling en preventie van trombose, maar we moeten bescheiden blijven. Met dit onderzoek wilden wij primair zoeken naar de juiste dosis van FXI-ASO, maar omdat de resultaten zo veelbelovend zijn werd het al in dit stadium gepubliceerd. Het is echter nog steeds een studie bij maar driehonderd patiënten. Grotere gerandomiseerde studies bij patiënten met andere antistollingsindicaties moeten worden uitgevoerd.

300 patiënten zijn opgenomen in de studie, FXI-ASO moet 36 dagen voor de operatie worden gestart (driemaal in de eerste week daarna vier keer per week doses) en heeft een halfwaarde tijd van 21 dagen. Het menselijke factor XI kan het effect van FXI-ASO inhiberen .

En de subcutane injecties werden geassocieerd met een hoge incidentie van injectieplaatsreacties met percentages van 32% in de 200 mg dosisgroep en 25% in de 300 mg dosisgroep vergeleken met 2% in de enoxaparinegroep, hoewel de onderzoekers benadrukt deze werden “mild ware en niet tot stopzetting van de studiemedicatie leidde.”

Er waren geen symptomatische longembolie gevallen in het proces en geen symptomatische diepe veneuze trombose in de follow-up periode na venografie. Symptomatische veneuze trombo-waarden waren laag in alle groepen, bij 1% in de 200-mg FXI-ASO-groep, 0% in de 300 mg dosering groep en 1% in de enoxaparine groep.

De onderzoekers waarschuwen wel dat het een bescheiden steekproefgrootte betreft en een open-label ontwerp, maar merkte op dat alle uitkomsten werden blind beoordeeld door een panel.

Pas als bij aanvullend onderzoek gelijke resultaten worden gevonden, weten we of we de heilige graal hebben ontdekt, aldus Büller.

Het onderzoek werd gefinancierd door Isis Pharmaceuticals.Buller’s overige disclosures zijn Daiichi-Sankyo, Bayer Healthcare, Pfizer en Bristol-Myers Squibb.

Janine Budding, MedicalFacts