Vermindering resistentie tegen chemotherapie bij darmkanker door PHD1 tegen te werken
ArrayVermindering resistentie tegen chemotherapie bij darmkanker door PHD1 tegen te werken
Wetenschappers van VIB en KU Leuven hebben aangetoond dat het blokkeren van PHD1 de activering van p53 belemmert. Het eiwit p53 helpt colorectale tumorcellen zich te herstellen en zo te weerstaan aan chemotherapie. Chemoresistentie blijft een belangrijk klinisch probleem in de behandeling van darmkanker (colorectale kanker). Deze bevindingen wijzen op de veelbelovende therapeutische mogelijkheden van PHD1-inhibitie. De studie werd gepubliceerd in het toonaangevende medische vaktijdschrift EMBO Molecular Medicine.
Sofie Deschoemaeker en Massimiliano Mazzone
© VIB, 2015
Chemotherapie blijft de meest toegepaste kankerbehandeling en er gaat veel aandacht naar de mechanismen die ten grondslag liggen aan de resistentie tegen chemo. Sofie Deschoemaeker (VIB/KU Leuven) en een onderzoeksteam onder leiding van Massimiliano Mazzone (VIB/KU Leuven) onderzochten de interactie tussen p53 en de PHD-eiwitfamilie en hun mogelijke rol in de respons op chemotherapie bij darmkanker.
Blokkering PHD1 voorkomt activering p53 bij chemotherapie
De eiwitten PHD1, PHD2 en PHD3 zijn zuurstofgevoelige enzymen waarvan bekend is dat ze een rol spelen bij celbeschadiging en metabole stress, bijvoorbeeld bij chemotherapie. P53 is een bekende sensor voor cellulaire stress. Door activatie van p53 in kankercellen wordt het DNA-herstel in deze cellen aangewakkerd, waardoor de doeltreffendheid van chemotherapie daalt. Het team van prof. Mazzone stelde vast dat inhibitie van PHD1, maar niet van PHD2 of PHD3, de activering van p53 verhindert en de respons van darmkanker op meerdere chemotherapeutica verbetert.
Deze nieuwe inzichten in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan resistentie tegen chemotherapie, wijzen op een tot nu toe onbekende rol van PHD1 bij kanker.
Het herstellende vermogen van kankercellen wegnemen
Sofie Deschoemaeker (VIB/KU Leuven): “We hebben aangetoond dat PHD1 een invloed kan hebben op de manier waarop darmkankers reageren op de drie chemotherapeutica die vandaag het meest worden toegepast in de behandeling van darmkanker. Door PHD1 te blokkeren, verliezen darmkankercellen hun vermogen om p53 te benutten voor cellulair herstel, zelfs wanneer dit eiwit gemuteerd is (zoals vaak voorkomt bij darmkanker). Dat betekent dat de darmkankercellen worden blootgesteld aan de volledige DNA-schade veroorzaakt door deze geneesmiddelen, wat resulteert in grotere celdood en dus een betere respons op de chemotherapie, wat uiteindelijk kan leiden tot betere overlevingskansen.”
De studie, gepubliceerd in het vakblad EMBO Molecular Medicine, effent de weg voor de ontwikkeling en validatie van PHD1-specifieke remmers bij patiënten met dikkedarmkanker, met als doel hun gevoeligheid voor de huidige cytostatica te verbeteren.
