Nieuw mechanisme achter Joubert syndroom opgehelderd

Mutatie in TMEM107-gen veroorzaakt zeldzame hersenziekte
Mutaties in het TMEM107-gen veroorzaken het Joubert syndroom, een zeldzame ontwikkelingsstoornis. Tot deze conclusie komen bioinformatica onderzoekers van het Radboudumc met collega’s uit Ierland en Frankrijk. Deze ontdekking levert een belangrijke bijdrage aan het fundamentele begrip van de werking van lichaamscellen. De onderzoekers publiceerden hier op 23 november over in Nature Cell Biology.

Het Joubert syndroom is een zeldzame genetische ziekte die bij ongeveer 1 op de 80.000 mensen voorkomt. De ziekte uit zich in problemen in de ontwikkeling van de hersenstam en de kleine hersenen. Hierdoor ontstaan problemen met het ademhalingssysteem, evenwicht en spiercontrole.

Daarnaast kunnen Joubertpatiënten last hebben van nierdefecten, blindheid, overgewicht en botvervormingen. De oorzaak van de ziekte ligt in defecten in miniscule trilhaartjes van de lichaamscellen, zogenaamde cilia. Deze cilia werken als een soort antenne van de cel en zijn belangrijk voor de communicatie van de cel met andere cellen tijdens de embryonale ontwikkeling.

Douanepoortje
Van mutaties in ruim 20 verschillende genen is inmiddels bekend dat deze kunnen leiden tot het Joubert syndroom. Het nieuw gevonden TMEM107-gen reguleert voor eiwitten die een onderdeel uitmaken van de basis van de cilia, op de plek waar deze vastzit aan de cel. Dit onderdeel van de cilia is een soort douanepoortje dat in de gaten houdt welke eiwitten doorgegeven kunnen worden aan het uiteinde van de cilia. De communicatiefunctie van de cilia wordt bepaald door de aan- of afwezigheid van specifieke eiwitten op de trilhaartjes. De controlefunctie aan de basis is dus essentieel voor een goede werking van de trilhaartjes. Een mutatie in het TMEM107-gen verstoort deze controlefunctie en veroorzaakt op die manier het Joubert syndroom.

Basale functie
Bioinformatici Martijn Huynen en John van Dam van het Radboudumc zijn mede-auteurs van het artikel. Met behulp van computermodellen konden zij de eiwitten aanwijzen die onderdeel zijn van het cilium en mogelijk een rol spelen bij het Joubert syndroom. Vervolgens konden de andere onderzoekers met behulp van hoogresolutie microscopie vaststellen dat het TMEM107-gen gerelateerd is aan een aantal onderdelen van de cilium-basis. Ze deden deze ontdekking niet alleen bij de mens, maar ook bij muizen en nematoden. Hieruit blijkt dat het om een basale biologische functie gaat die in veel organismen hetzelfde is.

Martijn Huynen: “Dit onderzoek laat goed zien hoe multidisciplinaire samenwerking tussen bio-informatici, genetici, celbiologen en zoölogen tot resultaat leidt. De uitkomsten van onze computermodellen konden direct experimenteel getoetst worden en hebben zo geleid tot het aanwijzen van het TMEM107-gen in relatie tot de ciliumfunctie. ”

Radboud New Frontiers
De laatste jaren wordt duidelijk dat afwijkingen in de cilium verantwoordelijk zijn voor een groot aantal zeldzame ziektes en groeiafwijkingen. Het Radboud Institute for Molecular Life Sciences houdt op 30 november en 1 december het wetenschappelijk symposium Radboud New Frontiers over dit opkomende onderzoeksveld van de ‘cilia medicine’.

Bron: Radboud UMC