Twee nieuwe manieren waardoor BRCA1 borstkanker ongevoelig wordt voor veelgebruikte medicijnen
Array#Antoni van Leeuwenhoek onderzoekers ontdekken twee nieuwe manieren waarop #BRCA1 borstkanker ongevoelig kan worden voor veelgebruikte medicijnen
Borstkanker die is ontstaan door een fout in het ‘borstkankergen’ BRCA1 kan vaak heel goed worden bestreden met de medicijnen cisplatine of PARP-remmers. Maar soms reageert de tumor niet op deze medicijnen, of raakt deze er tijdens de behandeling ongevoelig voor. Hoe kan dat? De onderzoeksgroep van Jos Jonkers van het Antoni van Leeuwenhoek heeft twee tot nu toe onbekende manieren ontdekt waarop borstkanker resistent kan worden tegen cisplatine en PARP remmers.
De eerste manier staat beschreven in een onderzoek dat op 25 juli is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Journal of Clinical Investigation. In dit onderzoek keek het team naar borsttumoren die van het begin af aan al niet op de medicijnen reageren. Zij waren hierbij geïnteresseerd in de verschillende typen fouten die in het gen BRCA1 kunnen zitten. BRCA1 speelt een heel belangrijke rol bij het repareren van de schade aan het DNA die kan ontstaan als cellen delen. Als die schade niet wordt hersteld, kunnen de cellen veranderen in kankercellen. In het geval van erfelijke borstkanker ontstaat de kanker heel vaak door een fout in het gen BRCA1, of in het verwante gen BRCA2.
RING-domein
Jonkers en zijn collega’s ontdekten dat de precieze fout in het BRCA1-gen inderdaad belangrijk is voor hoe de kanker op cisplatine of PARP-remmers zal reageren. Tumoren waarbij de eiwitten die door BRCA1 worden geproduceerd een karakteristiek RING-domein misten, reageerden niet op de medicijnen. Tumoren met andere typen fouten in BRCA1 waren er wel gevoelig voor. Het onderzoek is in eerste instantie uitgevoerd met behulp van muismodellen voor de verschillende typen BRCA1 borstkanker, waarna de resultaten zijn bevestigd met menselijke borstkankercellen.
“Dankzij deze ontdekking kunnen we in de toekomst beter voorspellen welke medicijnen het beste zijn voor een individuele patiënt.”, aldus Jonkers.
‘Aan’ of ‘uit’
Het tweede onderzoek van Jonkers’ team verscheen enkele weken geleden, op 6 juli, in het wetenschappelijke tijdschrift Journal of the National Cancer Institute. Binnen dit onderzoek keken de wetenschappers naar borsttumoren met een BRCA1-mutatie die pas tijdens de behandeling met cisplatine of PARP-remmers ongevoelig werden voor de medicijnen. Naast resistentiemechanismen die al bekend waren, vonden zij ook een tot nu toe onbekende vorm van resistentie. Borstkanker kan ontstaan doordat er letterlijk een fout in het DNA van het BRCA1 gen zit, maar ook doordat er iets mis is met hoe de borstkankercellen dit gen reguleren. Een gen kan ‘aan’ of ‘uit’ staan, en hard of minder hard werken via zogenaamde epigenetische regulatie.
BRCA1
De onderzoekers zagen dat bij borsttumoren die ontstonden doordat BRCA1 was uitgeschakeld, de cellen soms tijdens de behandeling BRCA1 weer ‘aan’ zetten. Waarna de tumor resistent werd voor cisplatine en PARP-remmers. Jonkers: “We hebben hiermee laten zien dat BRCA1 tumoren niet alleen via genetische veranderingen – door nieuwe veranderingen in het DNA – maar ook via epigenetische veranderingen resistent kunnen worden.” Onderzoek als dit geeft aanwijzingen voor hoe resistentie mogelijk kan worden voorkomen, en daarmee hoe behandelingen nog effectiever kunnen worden gemaakt.
Beide onderzoeken werden mede mogelijk gemaakt dankzij financiering van KWF Kankerbestrijding.
Bron: Antoni van Leeuwenhoek
