Meer diagnoses zeldzame ziekten door onderzoek op Europese schaal
ArraySolve-RD pakt uit met zes publicaties in European Journal of Human Genetics
Het was belangrijk nieuws in 2018. Een consortium onder leiding van de universiteit Tübingen, het Radboudumc en de universiteit Leicester had 15 miljoen Europese subsidie ontvangen voor het onderzoeksprogramma SOLVE-RD. Daarmee moest de diagnostiek van zeldzame ziekten aanzienlijk worden verbeterd. Ruim drie jaar later lost het consortium de eerste beloften in met de publicatie van maar liefst zes artikelen in het European Journal of Human Genetics. Twee ervan (GENTURIS en ITHACA) dragen het stempel van Radboudumc-onderzoekers.
Zeldzame ziekten (Rare Diseases, kortweg RD) komen maar zeer sporadisch voor. Maar tel al die zeldzame ziekten bij elkaar op en ze komen juist heel vaak voor. Dan gaat het ineens om ongeveer 30 miljoen mensen in Europa. Van al die zeldzame ziekten heeft naar schatting meer dan 70 procent een genetische oorzaak. Het project Solve-RD moest al die verspreide kennis van zeldzame ziekten aan elkaar koppelen, nieuwe technieken gaan gebruiken, bestaande gegevens met elkaar verknopen en opnieuw analyseren. Zo zou binnen de Europese landen de beschikbare expertise veel beter gebruikt worden en meer patiënten met een zeldzame ziekte een diagnose kunnen krijgen.
Extra stap
Genetici Alexander Hoischen en Han Brunner, vanaf het allereerste moment vanuit het Radboudumc bij het project betrokken, leggen de noodzaak van die aanpak uit: “Het krijgen van een diagnose kan een lang en moeizaam proces zijn voor een patiënt met een zeldzame ziekte. Sommige patiënten doen er maanden, jaren of zelfs hun hele leven over om een juiste diagnose te krijgen. Laat staan de juiste therapie. Ongeveer vijftig procent van de patiënten met een zeldzame ziekte krijgt geen diagnose, zelfs niet nadat alle genen van die patiënt in kaart zijn gebracht en geanalyseerd. Kennelijk zijn er toch nog betere genetische tests en interpretaties nodig voor een effectieve diagnose van de zeldzame ziekten. Die extra stap maken, dat is het hoofddoel van het Solve-RD-project.”
Referentienetwerken
Een belangrijke rol in Solve-RD is weggelegd voor de clinici en genetici van de al eerder opgerichte European Reference Networks (ERN’s). Deze Europese referentienetwerken voor zeldzame en complexe ziekten illustreren dat Europese samenwerking een echte game changer kan zijn in de aanpak van zeldzame ziekten. Solve-RD is namelijk gebouwd op een kerngroep van vier Europese referentienetwerken (ERN-ITHACA, ERN-RND, ERN-Euro NMD, ERN-GENTURIS) die jaarlijks meer dan 270.000 patiënten met een zeldzame ziekte zien. Eén van deze ERNs, ERN-GENTURIS, wordt vanuit Nijmegen gecoördineerd door Nicoline Hoogerbrugge, en de andere drie door Europese samenwerkingspartners.
Twee benaderingen
Hoischen: “De belangrijkste ambitie van Solve-RD is het oplossen van onopgeloste zeldzame ziekten waarvan de moleculaire oorzaak nog niet bekend is. Dit doen we door innovatief klinisch onderzoek waarin we nieuwe manieren introduceren om de beschikbare expertise en gegevens te organiseren. Daarbij worden vooral twee benaderingen gevolgd. Enerzijds een grootschalige nieuwe analyse van al beschikbare gegevens van meer dan 19.000 onopgeloste patiënten met zeldzame ziekten. Anderzijds combineren we de gegevens van diverse -omics-benaderingen. Simpel gezegd: we combineren bijvoorbeeld gegevens van DNA met RNA (genomics/transcriptomics), eiwitten (proteomics), stofwisselingsproducten (metabolomics), enzovoort.”
DNA opnieuw onder de loep
Het European Journal of Human Genetics publiceert nu zes artikelen van de Solve-RD aanpak. Deze onderzoeken richten zich voornamelijk op een grootschalige hernieuwde analyse van de beschikbare gegevens. Later zullen ook de resultaten van de -omics-aanpak volgen.
In de publicatie van Elke de Boer, Lisenka Vissers en collega’s, die voortkomt uit ERN-ITHACA, werd de genetische informatie (de gegevens van de exoom sequencing) van een patiënt opnieuw bekeken en geanalyseerd. Vissers: “Exoom sequencing kijkt primair naar het DNA in de celkern. Maar in de mitochondriën, is ook DNA aanwezig. Hoewel exoom sequencing niet specifiek op het vinden van varianten (‘mutaties’) in het mitochondriële DNA is gericht, kunnen die varianten wel worden opgepikt.”
Mutatie in de batterij
Systematische analyse van het mitochondriële DNA in een grote onderzoeksgroep kan tot verrassende diagnosen leiden, blijkt uit het onderzoek dat ze beschrijven. Het is een beschrijving van een jongeman met een complexe ontwikkelingsstoornis, veroorzaakt door een variant in een gen (MT-TL1) in het mitochondriële DNA. Mitochondriën zijn de batterijen, de energiecentrales in de cel. Vissers: “Vanwege het atypische ziektebeeld, is er op klinische gronden nooit aan een mitochondriële aandoening gedacht. Daarom is het mitochondriële DNA ook nooit geanalyseerd. Met de huidige kennis over de variant in het mitochondriële DNA zien we echter verscheidene kenmerken bij de patiënt, die passen in het brede beeld van de aandoening die door mutaties in MT-TL1 worden veroorzaakt. En kunnen we nu de diagnose wél stellen. Analyse van het mitochondriële DNA uit de exoom sequencing is dus extra relevant voor patiënten met atypische kenmerken. En voor hun familieleden en toekomstige kinderen.”
Mozaïek van cellen
Het artikel van Iris te Paske, Richarda de Voer en collega’s kwam tot stand vanuit het Europees referentie netwerk voor zeldzame genetische tumorrisico syndromen (ERN-GENTURIS). Daar staat een heranalyse centraal van exoomgegevens van genetisch onverklaarde erfelijke maag- en darmkankerpatiënten. Bij deze heranalyse stuitten ze op een 25-jarige patiënt met diffuse maagkanker die drager was van een ziekmakende variant van het gen PIK3CA. De Voer: “Veranderingen in PIK3CA zijn vaak betrokken bij de ontwikkeling van tumoren en de variant is dan ook al herhaaldelijk gevonden in kanker. Vaak leidt het ook tot ‘overgroei’, waarbij bepaalde delen van het lichaam te hard groeien of afwijkende lichaamskenmerken. Maar deze uiterlijke kenmerken waren niet zichtbaar bij de patiënt, waardoor ook niet aan dit gen werd gedacht.” De heranalyse gaf daar ook een zekere verklaring voor. De mutatie in het gen zat maar in een deel van de cellen van de patiënt en niet in alle cellen. Dit verschijnsel wordt mozaïcisme genoemd. De Voer: “Als de variant maar in een klein deel van het kiembaan DNA van de patiënt voorkomt, zijn de klachten van de ziekte meestal ook minder of minder erg. Onze gevalsbeschrijving laat dus zien dat mozaïekvarianten mogelijk een nieuw en onderschat mechanisme zijn in de ontwikkeling van diffuse maagkanker.”
Solve-RD werkt
Hoischen, die zelf ook als auteur bij enkele publicaties is betrokken, ziet de artikelen als een bevestiging van de gekozen aanpak: “De artikelen illustreren dat Solve-RD extra diagnoses oplevert, wat enorm belangrijk is voor de individuele patiënten en families. Vanuit een maatschappelijk perspectief bewijst Solve-RD één belangrijk punt: gezamenlijk Europees onderzoek is een ideaal instrument om de vereiste interdisciplinaire klinische en wetenschappelijke middelen te mobiliseren en te organiseren om de diagnose van zeldzame ziekten aan te pakken en invloed te hebben op de manier waarop zorg wordt verleend op nationale en lokale schaal.”
Publicaties in EJHG:
[1] Zurek et al. “Solve-RD: systematic Pan-European data sharing and collaborative analysis to solve Rare Diseases.”; doi: 10.1038/s41431-021-00859-0
[2] Matalonga et al. “Diagnosis of rare disease patients through programmatic reanalysis of genome-phenome data.”; doi: 10.1038/s41431-021-00852-7
[3] de Boer et al. “A pathogenic MT-TL1 variant identified by whole exome sequencing in an individual with unexplained intellectual disability, epilepsy and spastic tetraparesis.”; doi: 10.1038/s41431-021-00900-2
[4] Töpf et al. “Exome reanalysis and proteomic profiling identified TRIP4 as a novel cause of cerebellar hypoplasia and spinal muscular atrophy (PCH1).”; doi: 10.1038/s41431-021-00851-8
[5] te Paske et al. “A Mosaic PIK3CA Variant in a Young Adult with Diffuse Gastric Cancer: Case Report.”; doi: 10.1038/s41431-021-00853-6
[6] Schüle et al. “Solving unsolved rare neurological diseases—a Solve-RD viewpoint.”; doi: 10.1038/s41431-021-00901-1
Bron: Radboudumc
