Zwangerschapsimmunisatie door rode bloedcellen
Array
Dit advies gaat over zwangerschapsimmunisatie door rode bloedcellen: het verschijnsel waarbij vrouwen zogeheten irregulaire erytrocytenantistoffen (IEA) vormen tegen voor hen vreemde rode bloedcellen (erytrocyten). Behalve een zwangerschap kan ook een bloedtransfusie de oorzaak zijn van de vorming van IEA. Verder maakt men bij IEA onderscheid tussen antistoffen gericht tegen het rhesus-D-antigeen (D-IEA) en antistoffen gericht tegen de andere antigenen op erytrocyten (niet-D-IEA).
IEA kunnen leiden tot ernstige ziekte van het ongeboren of pasgeboren kind, namelijk hemolytische ziekte van de foetus en de pasgeborene (HZFP). De afgelopen jaren zijn de mogelijkheden toegenomen om vorming van IEA tegen te gaan en toch gevormde IEA te detecteren; Nederlands onderzoek in het kader van het project Opsporing en Preventie Zwangerschapsimmunisatie (het OPZI-project) heeft hieraan een aanzienlijke bijdrage geleverd.
In dit advies komen achtereenvolgens aan bod: screening op niet-D-IEA, mogelijkheden het transfusiebeleid bij vrouwen en meisjes in en voor de vruchtbare leeftijd zo aan te passen dat de vorming van niet-D-IEA minder optreedt, profylaxe om de vorming van D-IEA tegen te gaan en technieken om deze profylaxe toe te spitsen tot alleen die vrouwen die daar daadwerkelijk baat van hebben.
Screening op niet-D-irregulaire erytrocytenantistoffen
In het OPZI-project werden gedurende in totaal achttien maanden alle zwangere vrouwen in Nederland rond week twaalf van de zwangerschap onderzocht op aanwezigheid van niet-D-IEA en het optreden van HZFP. Ernstige HZFP, die intra-uteriene transfusie of wisseltransfusie in de eerste week na de geboorte noodzakelijk maakte, trad op bij 21 zwangerschappen (3,7 procent van de zwangerschappen met klinisch relevante niet-D-IEA; 0,007 procent van het totaal aantal zwangerschappen). De HZFP werd veroorzaakt door, in afnemende mate van voorkomen, antistoffen gericht tegen het Kell-antigeen (K-IEA), het rhesus-c-antigeen (c-IEA), het rhesus-E-antigeen (E-IEA), of antistoffen van andere specificiteit.
De commissie beoordeelt de gezondheidswinst die met deze screening te behalen is als belangrijk: per 100 000 gescreende zwangere vrouwen worden volgens verwachting vier tot zes gevallen van foetale sterfte of hersenbeschadiging tegengegaan. De kosten per voorkomen geval van prenatale sterfte of perinatale ziekte met blijvende gevolgen bedragen daarbij rond de 500 000 euro, een bedrag dat bij de huidige levensverwachting ruim binnen de algemeen aanvaarde grenzen valt. De commissie is van mening dat dit screeningsprogramma voldoet aan de algemeen aanvaarde criteria voor verantwoorde screeningsprogramma’s. Zij adviseert dan ook zwangere vrouwen rond de twaalfde week van de zwangerschap te screenen op niet-D-IEA.
Het onderzoek naar niet-D-IEA wordt uitgevoerd bij alle zwangere vrouwen in Nederland, en vervolgonderzoek vindt plaats bij alle vrouwen bij wie niet-D-IEA zijn aangetroffen. In het OPZI-project worden alternatieve scenario’s geschetst, waarbij bijvoorbeeld niet alle vrouwen worden gescreend, of waarbij vervolgonderzoek bij een specifieke deelverzameling van alle gevonden niet-D-IEA plaatsvindt. Ten aanzien van deze scenario’s komt de commissie tot de volgende serie aanbevelingen: zij adviseert over te gaan tot selectieve screening, bij alleen die vrouwen die een eerdere zwangerschap hebben doorgemaakt of in het verleden een bloedtransfusie hebben ontvangen. Ook is de commissie voorstander van selectief vervolgonderzoek, bij alleen die vrouwen bij wie tijdens de screening c-IEA, E-IEA of K-IEA zijn aangetoond. Bij het vervolgonderzoek stelt de commissie voor als eerste de biologische vader van het – ongeboren – kind te typeren voor het betreffende antigeen. Is de vader homozygoot positief voor het antigeen dan is het kind drager en is vervolgonderzoek noodzakelijk. Is de vader negatief, dan is follow-up niet nodig. Is de vader heterozygoot, dan beveelt de commissie aan om door prenataal onderzoek op bloed van de moeder vast te stellen of het kind het betreffende antigeen draagt. Is het kind positief, dan vindt weer vervolgonderzoek plaats, is het kind negatief, dan is dit niet nodig. Bij de aanwezigheid van c-IEA of E-IEA kan vervolgonderzoek in eerste instantie plaatsvinden via laboratoriumbepalingen. Pas wanneer op basis van de uitslagen van deze bepalingen een toename in het risico op HZFP mag worden verondersteld adviseert de commissie vervolgonderzoek in de kliniek te laten plaatsvinden. Bij K-IEA raadt de commissie aan vervolgonderzoek behalve in het laboratorium ook altijd in de kliniek te laten plaatsvinden: deze antistoffen kunnen immers al bij zeer geringe hoeveelheden tot HZFP leiden. Bij vrouwen met andere IEA waarvan is beschreven dat ernstige HZFP kan optreden adviseert de commissie eveneens de vader te typeren voor het betreffende antigeen. Is de vader positief, dan stelt de commissie voor het onderzoek één keer te herhalen. Wegens het risico op HZFP door late vorming van vooral c-IEA adviseert de commissie tot slot om alle zwangere vrouwen rond week 12 van de zwangerschap ook te testen op de aanwezigheid van het c-antigeen, en bij alle c-negatieve zwangere vrouwen vervolgens rond week 30 van de zwangerschap een tweede screening op c-IEA in te voeren.
Transfusiebeleid bij vrouwen en meisjes in en voor de vruchtbare leeftijd
Uit de resultaten van de screening op niet-D-IEA blijkt dat een aanzienlijk deel van de HZFP wordt veroorzaakt door c-IEA, E-IEA of K-IEA. Uit onderzoek naar risicofactoren voor het ontstaan van deze IEA komt een in het verleden ontvangen bloedtransfusie naar voren. De commissie adviseert daarom bij bloedtransfusies aan vrouwen en meisjes in en voor de vruchtbare leeftijd erytrocyten te geven die compatibel zijn met betrekking tot de antigenen c, E en K. De commissie vindt de hierbij uitgevoerde berekeningen naar de doelmatigheid van introductie van compatibele bloedtransfusies overtuigend.
Antenatale profylaxe
Nederland kent al zo’n veertig jaar een programma om de vorming van D-IEA tegen te gaan. Bij deze postnatale anti-D-immunoprofylaxe (postnatale profylaxe) wordt direct na de geboorte van een kind van een D-negatieve moeder bepaald of het kind D-positief of D-negatief is. Aan de moeder van een D-positief kind worden anti-D-immunoglobulinen (anti-D-Ig) toegediend om zo het ontstaan van D-IEA tegen te gaan en daarmee het optreden van HZFP tijdens een volgende zwangerschap.
Ondanks postnatale profylaxe treedt HZFP echter nog steeds op, zij het in mindere mate dan voorheen. Eén van de redenen hiervoor is dat de vorming van D-IEA al tijdens de zwangerschap kan plaatsvinden. Met als doel HZFP als gevolg van deze vroege vorming van D-IEA tegen te gaan is in 1998 naast de postnatale profylaxe de antenatale profylaxe ingevoerd. Daarbij krijgen D-negatieve zwangere vrouwen anti-D-Ig reeds tijdens de zwangerschap toegediend (in Nederland rond week 30 van de zwangerschap). Het effect van de antenatale profylaxe is in het kader van het OPZI-project onderzocht.
Antenatale profylaxe zorgt voor een statistisch significante daling in het optreden van zwangerschapsimmunisatie tegen het rhesus-D-antigeen. Het percentage vrouwen bij wie HZFP optrad was ook lager in de groep die antenatale profylaxe ontving dan in de controlegroep, maar het verschil tussen deze beide groepen was niet statistisch significant. De commissie ziet zich voor een dilemma geplaatst: de resultaten van het OPZI-project laten zien dat de invoering wat betreft de immunisatie heeft voldaan aan de verwachtingen. In het tot nu toe gepubliceerde onderzoek is het effect op HZFP minder uitgesproken, al zorgt antenale profylaxe wel voor een in de ogen van de commissie klinisch relevante daling in het optreden van HZFP. De commissie zou graag harder bewijs hebben voor het tegengaan van HZFP door antenatale profylaxe, maar de kans dat dergelijke onderzoeksgegevens, bij voorkeur gebaseerd op gerandomiseerd onderzoek, beschikbaar komen is vrijwel afwezig. De commissie adviseert dan ook op basis van de huidige gegevens de antenatale profylaxe te handhaven.
Prenatale D-typering
In de huidige opzet van het programma ontvangen alle D-negatieve zwangere vrouwen antenatale profylaxe, terwijl alleen D-negatieve vrouwen die zwanger zijn van een D-positief kind er baat bij hebben. Vrouwen die zwanger zijn van een D-negatief kind vormen immers geen D-IEA door het ontbreken van het rhesus-D-antigeen op de erytrocyten van het kind. In Nederland gaat het daarbij om veertig procent van de zwangere D-negatieve vrouwen, per jaar ongeveer 16 000. Met de ontdekking dat erfelijk materiaal van het ongeboren kind aantoonbaar is in het bloed van de moeder is het mogelijk geworden de rhesus-D-status van het kind al voor de geboorte vast te stellen (de zogeheten prenatale D-typering) en daarmee de antenatale profylaxe te beperken tot alleen D-negatieve vrouwen die zwanger zijn van een D-positief kind.
De commissie concludeert dat met behulp van prenatale D-typering de antenatale profylaxe is te verfijnen tot alleen die vrouwen waarbij gezondheidswinst geboekt kan worden, namelijk D-negatieve vrouwen die zwanger zijn van een D-positief kind. De commissie ziet hieraan twee voordelen: D-negatieve vrouwen die zwanger zijn van een D-negatief kind worden niet onnodig blootgesteld aan een bloedproduct en er wordt minder anti-D-Ig gebruikt. Dit kan mogelijk leiden tot het gebruik van anti-D-Ig alleen afkomstig van onbetaalde (Nederlandse) donors. De commissie is daar voorstander van. De commissie adviseert dan ook de prenatale D-typering aan het programma toe te voegen.
In drie van de vier tot nu toe gepubliceerde onderzoeken naar de prenatale D-typering is er melding gemaakt van discrepanties in de testuitslagen, waarbij de prenatale D-typering wees op een D-negatief kind terwijl bij de postnatale D-typering het kind positief bleek te zijn. Aan deze discrepanties lagen logistieke problemen bij de uitvoering van de screening ten grondslag. Als wordt besloten tot invoering van de prenatale D-typering bepleit de commissie daarom wel deze invoering vergezeld te doen gaan van verder onderzoek naar de logistieke betrouwbaarheid. Dat kan naar mening van de commissie het beste door het – voor een afgesproken onderzoeksperiode – handhaven van de postnatale D-typering bij zwangerschappen van D-negatieve vrouwen waarbij de uitslag van de prenatale D-typering wijst op een D-negatief kind. Blijkt uit dit onderzoek dat de prenatale D-typering ook logistiek gezien betrouwbaar is dan kan de postnatale D-typering worden geschrapt.
Bron: Gezondheidsraad
