Nieuw gen voor autisme
ArrayCDH8 is een nieuw ‘autisme-gen’. Mensen met een mutatie in dit gen hebben sterk overeenkomstige symptomen, waaronder een groot hoofd, obstipatie en bijna allemaal hebben ze autisme. Dat blijkt uit een groot internationaal onderzoek, waar verschillende wetenschappers van de afdeling Genetica van het Radboudumc bij betrokken waren. De resultaten verschijnen vandaag in het tijdschrift Cell.
Naar schatting heeft één procent van de bevolking een autismespectrumstoornis. Deze stoornis leidt tot verschillende gedragsproblemen en gaat soms gepaard met een verstandelijke beperking.
Over de oorzaken van autisme is nog niet veel bekend. Er zijn aanwijzingen dat genetische factoren een belangrijke rol spelen. Maar momenteel kan slechts bij een klein aantal van de autismepatiënten een verklarende diagnose worden gesteld. Klinisch geneticus Bert de Vries en zijn Nijmeegse en internationale collega’s voegen aan de mogelijke oorzaken nu een mutatie in het CDH8 gen toe.
Omgekeerd onderzoek
De Vries en collega’s voerden hun onderzoek anders uit dan gebruikelijk is. De Vries: “Traditioneel bekijken wetenschappers het DNA van een grote groep patiënten met dezelfde symptomen en hopen zo genetische afwijkingen te vinden die de symptomen veroorzaken.” Op die manier vinden ze heel wat mutaties in het DNA bij patiënten met autisme. Maar wat precies het effect van die mutaties is en of ze autisme veroorzaken, is veelal lastig te begrijpen. Daarom onderzochten de wetenschappers de symptomen van een groep mensen die allemaal dezelfde mutatie hebben: een niet werkzaam CDH8 gen.
Autismegen
CDH8, een gen dat de DNA-structuur regelt, werd in 2012 voor het eerst in verband gebracht met autisme. Bij negen mensen met autisme bleek het gen gemuteerd, terwijl geen een van hun niet-autistische familieleden deze mutatie had. Het gaat dus om de novo mutaties; een spontane genetische verandering tijdens de vorming van de eicel of zaadcel van de ouders. Hierdoor heeft het kind een genetisch foutje dat de ouders niet hebben. In de ‘autismegroep’ kwamen bijna twee keer zoveel de novo mutaties in het CDH8 gen voor dan in overige afzonderlijke genen.
De Vries en zijn collega’s bekeken in hun nieuwe onderzoek het DNA van 3730 kinderen met autisme en/of een ontwikkelingsachterstand, en vonden een gemuteerde versie van het CDH8 gen bij acht van hen. In de controlegroep van 9000 mensen was het gen niet één keer gemuteerd. “Een andere onderzoeksgroep vond nog eens drie individuen met deze mutatie.” Hiermee staat het aantal mensen met autisme en een mutatie in het gen momenteel op een twintigtal. ”Dat zijn er niet veel”, zegt De Vries, “maar we zijn er vrij zeker van dat het gen autisme kan veroorzaken en dat wij en andere onderzoekers er in de nabije toekomst meer gaan vinden. Andere artsen mailen ons bijvoorbeeld als een van hun patiënten precies dezelfde aandoening heeft. Dan bekijken wij of die patiënt een mutatie in hetzelfde gen heeft. Zo krijgen we steeds meer data bij elkaar, en kunnen we ook symptomen vaststellen die maar bij een klein aantal patiënten voorkomen.”
Groot hoofd en darmproblemen
Samen met de verschillende collega’s onderzocht De Vries vervolgens de symptomen van vijftien individuen. Opvallend was dat zij overeenkomstige gelaatskenmerken hadden zoals een prominent voorhoofd, ogen die relatief ver uit elkaar stonden en een puntige kin. Twaalf van de vijftien hadden een relatief groot hoofd. Ook opvallend was dat het merendeel last had van darmproblemen (waarvan negen ernstige constipatie) en een afwijkend slaappatroon. “Omdat dit een opvallende en specifieke groep symptomen is, kunnen we aan de hand hiervan eerder dit subtype van autisme vaststellen”, zegt De Vries.
Gemuteerde vissen
Om het effect van de mutatie verder te onderzoeken, keken de onderzoekers wat er gebeurde bij zebravissen waar het gen uitgeschakeld was. Ook bij de vissen kwamen de ogen verder uit elkaar te staan, een maat voor een groot hoofd. De vissen deden er uren langer over om hun voedsel te verteren dan hun gezonde soortgenoten. Opvallend was dat de gemuteerde dieren de helft minder neuronen in hun darmen hadden dan de vissen in de controlegroep. “Dat gaf voor ons de extra bevestiging dat de darmproblemen specifiek zijn voor dit subtype autisme. Of bij mensen het aantal neuronen verminderd is, weten we nog niet.”
