Spaanse soldaat uit Tachtigjarige Oorlog bracht genmutatie naar regio Eindhoven
ArrayOorsprong van erfelijke MYL2 mutatie c.64G>A bij families in de regio Eindhoven ligt waarschijnlijk in de Tachtigjarige Oorlog
Een levensgevaarlijke mutatie in het DNA die met name voorkomt in de regio Eindhoven, blijkt afkomstig te zijn van een Spaanse soldaat die tijdens de Tachtigjarige Oorlog (1568-1648) vocht in Nederland. Wetenschappers van het academisch ziekenhuis Maastricht (azM) kwamen de genfout op het spoor. In 2012 werd er door de RUG nog vanuit gegaan dat deze genmutatie haar oorsprong in Nederland had [1]. De genmutatie is verantwoordelijk voor Hypertrofische cardiomyopathie (HCM, een ziekte die gedefinieerd is als linker ventrikel hypertrofie in afwezigheid van andere cardiale of systemische ziekte uitleggen van de hypertrofie met een geschatte prevalentie 0,2% in de algemene populatie. HCM wordt meestal geërfd; genetische oorzaken van HCM zijn voornamelijk te vinden in de sarcomeer genen.
Vermoedelijk werd de man als soldaat naar de Zuidelijke Nederlanden gestuurd. Uit een analyse van het DNA en een ‘diepgaande stamboomanalyse in binnen- en buitenland’ komen de onderzoekers tot deze conclusie.De wetenschappers hebben na een speurtocht van drie jaar geconcludeerd dat een Spanjaard uit de regio Valladolid hiervoor verantwoordelijk moet zijn geweest genmutaties in de regio Eindhoven, aldus een woordvoerder van het MUMC+. De stamvader zorgde ergens tijdens de Tachtigjarige Oorlog (1568-1648) in Nederland voor nageslacht met deze genafwijking overbrengt op het nageslacht. De mutatie via de mannelijke lijn en de vrouwelijke (op genmutatie MYL2 c.64G >A) is zo specifiek dat die kon worden toegeschreven aan één persoon.
Genfoutje in combinatie met hoge bloeddruk geeft groot risico op hartspierverdikking
Diverse verwante families in de regio Eindhoven hebben een zeldzame afwijking in het genetisch materiaal (genmutatie) die bij drie kwart van de mutatiedragers tot een verdikking van de hartspier leidt. Dat is met name het geval indien er ook nog andere risicofactoren, zoals hoge bloeddruk, in het spel zijn. Een en ander is vastgesteld door onderzoekers van het Maastricht UMC+ in samenwerking met collega’s van andere nationale en internationale centra. De onderzoekers concluderen dat de aanwezigheid van hoge bloeddruk geen reden is om af te zien van genetisch onderzoek bij personen met hartspierverdikking. Hun belangrijkste bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in European Heart Journal, een toonaangevend wetenschappelijk tijdschrift.
Hartspier-verdikking (ook wel hypertrofie of HCM genoemd) kan op termijn tot een verminderde pompfunctie van het hart leiden (hartfalen). Het hart moet harder werken en het bloed wordt uiteindelijk niet meer goed rondgepompt. Dat kan op middelbare leeftijd allerlei kwalen veroorzaken, zoals pijn op de borst, kortademigheid, benauwdheid en vermoeidheid. Zelfs plotseling overlijden door hartstilstand is een gekend risico.
Bloeddruk
Slechts in 36 procent van de gevallen veroorzaakt de mutatie op zich verdikking van de hartspier, maar als er sprake is van hoge bloeddruk (of hypertensie), wordt dat risico vergroot tot maar liefst 90 procent. Het is dus mogelijk dat mensen die drager van de mutatie zijn, geen klachten hebben op jonge leeftijd. Maar zodra hypertensie er als risicofactor bijkomt, ontstaat hartspierverdikking. Door die bloeddruk bij mutatiedragers in de gaten te houden, kan hartspierverdikking dus in theorie voorkomen worden. De onderzoekers pleiten dan ook voor vroegtijdige DNA-diagnostiek, hartonderzoeken en behandeling van deze patiëntencategorie. Doorgaans worden patiënten met een verdikking van de hartspier medicinaal behandeld. De onderzoekers achten het niet nodig om personen van wie bekend is dat ze deze familiale genmutatie hebben, op te roepen voor nader onderzoek. Van patiënten uit de gelokaliseerde families die daadwerkelijk een hartspierverdikking hebben, wordt het genmateriaal getest. Familieleden van deze patiënten die dat willen, kunnen ook getest worden.
Spaanse stamvader
In het kader van dit onderzoek zijn vijftien families (voornamelijk uit de regio Eindhoven, maar ook uit Maastricht, Amsterdam en Groningen) op basis van DNA-kenmerken aan elkaar gekoppeld. Uit het DNA-materiaal valt op te maken dat de bron van de genmutatie moet worden gezocht in de historische periode van minimaal 420 jaar geleden. Door middel van stamboomonderzoek zijn vertakkingen blootgelegd die teruggaan tot 1650 en zelfs daarvoor. De genmutatie is uiterst zeldzaam en verder alleen in een Spaanse en een Duitse familie vastgesteld. Deze families konden eveneens op basis van DNA-kenmerken aan de Nederlandse families gekoppeld worden. De Spaanse familie is afkomstig uit de regio Valladolid. Vanuit die plaats zijn tijdens de Tachtigjarige Oorlog (1568-1648) soldaten in de Zuidelijke Nederlanden terechtgekomen. Daarom achten de onderzoekers het aannemelijk dat de bron van de mutatie (de founder) afkomstig is uit Spanje en tijdens de Tachtigjarige Oorlog in de regio rond Eindhoven voor nageslacht heeft gezorgd. Dat de genmutatie ook in Duitsland is gevonden, is eveneens historisch verklaarbaar. Het Spaanse leger heeft namelijk tijdens de Dertigjarige Oorlog (1618-1648) op verschillende plaatsen in Duitsland gevochten.
Bij ongeveer 60% van de patiënten is deze autosomaal dominante mutatie geïdentificeerd. De meeste gerapporteerde mutaties zijn verschillend en uniek voor elke familie. De klinische heterogeniteit en onvolledige penetrantie worden waargenomen in families met een mutatie. Soms is plotselinge hartdood de eerste manifestatie van de genmutatie. In 2012 rapporteren onderzoekers van het MUMC+ tijdens de American Society of Human Genetics (ASHG) over een nieuwe Nederlandse stamvader van de MYL2 mutatie, een gen die zelden wordt gemuteerd in HCM (minder dan 1% van de geïdentificeerde HCM mutaties). Zij identificeerden een p.Glu22Lys (c.64G>A) mutatie in 10 verschillende HCM families, waarvan 3 grote stambomen. Ze lieten toen zien dat de MYL2 p.Glu22Lys mutatie eigenlijk een van de voorvaderen van mutatie, waarschijnlijk 450 jaar geleden ontstaan in de regio rond de stad Eindhoven in het Zuid-Oosten van Nederland te vinden waren. De beschikbaarheid van cardiologische klinische gegevens van meerdere MYL2 mutation carriers in deze families gaf een beter inzicht in de klinische fenotype en risicostratificatie voor deze mutatie. Met de nieuwe gegevens vanuit het MUMC+ kan worden aangetoond dat de oorsprong in Spanje ligt. MYL2 mutatiedragers hebben meestal een goedaardig beloop met lage penetrantie, geen plotselinge hartdood, matige linker ventrikel hypertrofie en late begin van de ziekte in de 5e of 6e decennium van het leven. Echter, wanneer een extra risicofactor aanwezig zoals hoge bloeddruk of een andere mutatie, is er een groter risico.
[1] A Dutch founder mutation in the cardiac regulatory light chain (MYL2). I. P. C. Krapels1, G. R. F. Claes1, M. B. Hoos1, Y. E. G. Barrois1, J.-W. Sels2, A. T. J. M. Helderman-van den Enden1, P. G. A. Volders3, H. J. M. Smeets1, A. Van den Wijngaard1 1) Clinical Genetics, Maastricht University Medical Center, Maastricht, Netherlands; 2) Cardiology, Catharina Hospital, Eindhoven, The Netherlands; 3) Cardiology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands.
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a common disease defined as left ventricular hypertrophy in the absence of other cardiac or systemic disease explaining the hypertrophy with an estimated prevalence is 0.2% in the general population. HCM is most often inherited; genetic causes of HCM are merely found in the sarcomeric genes. In approximately 60% of patients an autosomal dominant mutation is identified. Most of the reported mutations are distinct and unique for each family. In addition, clinical heterogeneity and incomplete penetrance are observed in families with a mutation. Sometimes, sudden cardiac death can be the first manifestation of the disease. We report on a novel Dutch founder mutation in MYL2, a gene that is rarely mutated in HCM (less than 1% of identified HCM mutations). We identified a p.Glu22Lys (c.64G>A) mutation in 10 different HCM families of which 3 large pedigrees. We show that the MYL2 p.Glu22Lys mutation is actually a founder mutation which probably originated 450 years ago in the region around the city of Eindhoven in the South-East of the Netherlands. The availability of clinical cardiologic data of multiple MYL2 mutation carriers in these families gives a better understanding of the clinical phenotype and risk stratification for this mutation. Our data show that MYL2 mutation carriers usually have a benign disease course with low penetrance, no sudden cardiac deaths, moderate left ventricular hypertrophy and late disease onset in the 5th or 6th decade of life. However, when an additional risk factor is present like hypertension or another mutation, the disease penetrance is higher with an earlier onset.
