VIB-onderzoekers ontdekken mogelijke strategie tegen herseninfarct
ArrayWetenschappers van VIB en KU Leuven hebben zuurstofsensor PHD1 geïdentificeerd als een mogelijk therapeutisch doelwit voor de behandeling van herseninfarcten (ischemische beroerte). Ondanks de bescheiden vooruitgang in de behandeling van herseninfarct, blijft het de vierde grootste doodsoorzaak en de meest voorkomende reden voor ernstige beperkingen. De impact van een beroerte is overweldigend voor patiënten, hun families en de samenleving. Het is dan ook een belangrijke onvervulde medische behoefte. Onderzoek geleid door prof. Peter Carmeliet en dr. Annelies Quaegebeur (VIB/KU Leuven) wijst uit dat het eiwit PHD1 via een onverwacht mechanisme bescherming biedt tegen beroerte. Het onderzoek opent perspectieven voor een toekomstige behandeling en werd gepubliceerd in het toonaangevende vaktijdschrift Cell Metabolism.
Het belang van PHD1 in de hersenen
Van alle organen in ons lichaam heeft het brein de grootste hoeveelheden aan zuurstof en de suiker glucose nodig om te functioneren en overleven. De energie die onze hersenen gebruiken, wordt immers volledig uit zuurstof en glucose gegenereerd. In het geval van een beroerte verstoort een verminderde bloedvoorziening deze energiebalans, waardoor hersencellen afsterven. Het onderzoekslab van prof. Peter Carmeliet heeft ontdekt dat hersencellen via PHD1 een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen detecteren en zich er aan aanpassen.
Het labo stelde vast dat muizen die niet over de zuurstofsensor PHD1 beschikken, beschermd waren tegen herseninfarct geïnduceerd door een blokkering van het hoofdbloedvat dat de hersenen van zuurstof en glucose voorziet. De omvang van het infarct was maar liefst 70% kleiner, wat een opvallend groot voordelig effect is. Bovendien presteerden deze muizen een pak beter in functionele tests na het infarct.
Peter Carmeliet (VIB/KU Leuven): “Deze resultaten bevestigen voor het eerst dat het blokkeren van PHD1 een grote bescherming biedt tegen onherstelbare hersenschade als bloedvaten de vitale zuurstof en voedingsstoffen niet kunnen leveren aan hersencellen.”
Herprogrammering van het glucosemetabolisme
Als hersencellen geen zuurstof meer krijgen, genereren ze zuurstofradicalen. Deze schadelijke ‘zijproducten’ doden hersencellen. De meeste bestaande behandelingen voor herseninfarct zijn onsuccesvol omdat ze vooral gericht zijn op het behandelen van de gevolgen van deze zuurstofradicalen en geen oog hebben voor de oorzaak. Het lab van prof. Carmeliet focust nu op een volstrekt nieuw concept, namelijk het benutten van de endogene kracht van hersencellen om zuurstofradicalen te neutraliseren. De onderzoekers hebben ontdekt dat de inhibitie van zuurstofsensor PHD1 hersencellen beschermt tegen schadelijke zijproducten door de benutting van glucose te herprogrammeren in zuurstofarme omstandigheden.
Dr. Annelies Quaegebeur (VIB/KU Leuven): “Door de benutting van glucose te herprogrammeren, zijn hersencellen zonder PHD1 beter in staat om schadelijke zuurstofradicalen te neutraliseren, waardoor ze het brein beschermen tegen beroerte. Dit is een echte paradigmaverschuiving in de behandeling van herseninfarcten.”
Translationeel potentieel van PHD1-inhibitie voor herseninfarct
Hoewel verder onderzoek noodzakelijk is, identificeert dit onderzoek PHD1 als een mogelijk therapeutisch doelwit voor herseninfarct.
Prof. Peter Carmeliet (VIB/KU Leuven): “Net zoals bij het genetisch ontbreken van PHD1, zorgde de behandeling van muizen met een farmacologische PHD1-blokker ervoor dat dat ze beschermd waren tegen herseninfarct. Dit toont aan dat PHD1-inhibitie mogelijk bruikbaar is in een klinische setting, maar verder onderzoek is nodig om het precieze therapeutische potentieel verder te onthullen.”
Publicatie
Quaegebeur et al., Deletion or Inhibition of the Oxygen Sensor PHD1 Protects against Ischemic Stroke via Reprogramming of Neuronal Metabolism, Cell Metabolism (2016)
