Biomarkers in COVID-19 patiënten ondersteunen bradykinine hypothese
ArrayBreed onderzoek naar ontstekingsstoffen in het bloed van COVID-19 patiënten ondersteunt de hypothese dat kinines een rol kunnen spelen bij de ernstige ademhalingsproblemen. Naast de massale infectie van longcellen en de beperkte aanmaak van witte bloedcellen is dit een derde mechanisme dat kenmerkend is voor ernstig zieke COVID-19 patiënten op de IC, schrijven onderzoekers van het Radboudumc in een artikel in MedRxiv. Dit biedt aanknopingspunten voor nieuwe behandelingen.
Een SARS-CoV-2 infectie geeft bij de meeste mensen milde luchtwegklachten. Bij 10 tot 15 procent van de geïnfecteerden leidt het echter tot longontsteking en ARDS (acute respiratory distress syndrome). Bij ARDS verstoort de ontsteking de gebruikelijke afweerreactie, waardoor een bijna onstuitbare ‘hyperontsteking’ ontstaat. Tot dusver ontbreekt een omvattende verklaring die aangeeft hoe dit levensbedreigende ontstekingsproces precies verloopt.
Beeld van biomarkers
Om meer inzicht in dat proces te krijgen, hebben onderzoekers van het Radboudumc met Nederlandse collega’s in het bloed van COVID-19 patiënten naar stoffen gekeken die een essentiële rol spelen in immunologische en ontstekingsprocessen. De aan- of afwezigheid van dergelijke stoffen (biomarkers) geeft een goed beeld van wat er in het lichaam aan de hand is. Ze analyseerden daarvoor biomarkers van 119 patiënten, van wie er 38 op de IC en 89 op de reguliere afdelingen lagen.
Coronapatiënten op de IC
“Daarbij keken we bijvoorbeeld naar diverse interleukines, waarvan we weten dat ze een belangrijke rol spelen in die processen”, zegt internist Frank van de Veerdonk. “Maar als je onbekende processen wilt opsporen, moet je juist ook onbevooroordeeld naar andere stoffen zoeken die misschien belangrijk zijn. Daarom hebben we heel breed gezocht met een techniek die ‘targeted proteomics’ heet en de al die gegevens op een systeembiologische manier geanalyseerd. Zo krijg je echt een goed overzicht van de immunologische en ontstekingsprocessen die zich in de patiënten afspelen. De belangrijke vraag is dan: zien we verschillen in biomarkers tussen de patiënten die op de reguliere afdelingen liggen en de heel ernstig zieke patiënten op de IC?”
Ziekmakend mechanisme
Het antwoord is ‘ja’. Bij IC-patiënten werden bijvoorbeeld verhoogde concentraties gevonden van interleukine 6 (IL-6), diverse chemokines, hepatocyt groeifactor en diverse onderdelen van het complement systeem. Daarentegen waren de concentraties van stamcelfactor, DPP4 en protein C inhibitor bij IC-patiënten duidelijk lager. Deze gegevens wijzen op een overkoepelend, ziekmakend mechanisme dat in vrijwel alle ernstig zieke COVID-19 komt bovendrijven.
Drie infectielijnen
De onderzoekers zien in elk geval drie duidelijke lijnen bij de ontwikkeling van de ziekte (zie illustratie). De infectielijn, waarbij het SARS-CoV-19 virus steeds meer cellen infecteert, is al eerder in beeld gebracht. Minder bekend zijn de andere twee lijnen. De gevonden afname van stemcelfactor (SCF) is direct in verband te brengen met een beperkte aanmaak van witte bloedcellen. Het is bekend dat een gebrek aan witte bloedcellen verhoogt de kans op overlijden.
Lekgeslagen bloedvaten
De derde lijn heeft direct te maken met het verschijnsel dat veel COVID-19 patiënten beschrijven als acute ademhalingsproblemen door het plotseling ‘vollopen van de longen’. Al eerder dachten onderzoekers van het Radboudumc als mogelijke verklaring, dat het lokaal verdwijnen van de ACE2 op longcellen door de massale virusinfectie de bloedvaten lek maakt. Ze publiceerden die hypohese in het artikel Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome in het wetenschapsblad eLife
Kinines
Het idee is, dat ACE2 (angiotensine-coverterend enzym 2) niet alleen een rol speelt bij het reguleren van de bloeddruk in het hele lichaam, maar ook de hoeveelheid kinines onder controle houdt. Zonder die controle krijgen kinines vrij spel en slaat het lokaal de kleine bloedvaten in de longen lek. “De afname van biomarkers zoals DPP4 en protein C inhibitor die we nu hebben gevonden, ondersteunt onze hypothese”, zegt internist Mihai Netea. “Beide stoffen spelen een rol in het kallikrein-kinine systeem (KKS) en maken aannemelijk dat deze route ook een belangrijke rol in het ziekteproces vormt. Op basis van onze bevindingen zijn mogelijk snel nieuwe behandelingen te ontwikkelen voor deze groep COVID-19 patiënten.”
Publicatie MedRxiv: A systems approach to inflammation identifies therapeutic targets in SARS-CoV-2 infection – Frank L. van de Veerdonk, Nico A.F. Janssen, Inge Grondman, Aline H. de Nooijer, Valerie A.C.M. Koeken, Vasiliki Matzaraki, Collins K. Boahen, Vinod Kumar, Matthijs Kox, Prof Hans J.P.M. Koenen, Ruben L. Smeets, Prof Irma Joosten, Roger J.M. Brüggemann, Ilse J.E. Kouijzer, Prof Hans G. van der Hoeven, Jeroen A. Schouten, Tim Frenzel, Monique Reijers, Wouter Hoefsloot, Anton S.M. Dofferhoff, Angèle P.M. Kerckhoffs, Marc J.T. Blaauw, Karin Veerman, Coen Maas, Arjan H. Schoneveld, Imo E. Hoefer, Lennie P.G. Derde, Loek Willems, Erik Toonen, Marcel van Deuren, Emeritus Prof Jos W.M. van der Meer, Prof Reinout van Crevel, Prof Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis, Prof Leo A.B. Joosten, Prof Michel M. van den Heuvel, Jacobien Hoogerwerf, Quirijn de Mast, Prof Peter Pickkers, Prof Mihai G. Netea, on behalf of the RCICOVID-19 study group.
Bron: Radboudumc
