Vreemdgaan in de bloedbaan, Sanquin-studie haalt Science
ArrayLang niet alle antistoffen zijn zo stabiel als werd gedacht. Sommige van de Y-vormige eiwitten kunnen in onze bloedbaan fragmenten met elkaar uitwisselen, waardoor één antistof aan twee verschillende indringers kan binden. In het wetenschappelijke tijdschrift Science beschrijven immunologen van Sanquin deze week samen met onderzoekers van de Universiteit Maastricht en het Utrechtse bedrijf Genmab als eersten een verklaring voor deze bijzondere uitwisseling. Hun vondst heeft positieve consequenties voor nieuwe therapieën tegen auto-immuunziekten.
Ongeloof valt immunoloog Rob Aalberse ten deel als hij eind jaren negentig met Sanquin-collega’s een opvallende ontdekking doet. Eén van de antistoffen in ons afweersysteem, het immunoglobuline IgG4, spot volgens hem met de wetten van de natuur. Net als andere immunoglobulinen is het Y-vormig, maar de twee ‘armen’ van de Y blijken van elkaar te kunnen verschillen. Iets wat helemaal niet strookt met de immunologische leerboeken, die voorschrijven dat antistoffen altijd mooi symmetrisch zijn en met twee identieke armen ongewenste indringers vastgrijpen.
Maar Aalberse claimt dat hij in het bloed van allergiepatiënten wel degelijk IgG4-varianten ziet die juist aan twee verschillende lichaamsvreemde stoffen kunnen binden. “Bewijs dat maar eens echt”, krijgt hij destijds te horen van sceptische wetenschappers.
Bijna tien jaar en vele experimenten verder is het bewijs geleverd en haalt Aalberse alsnog zijn gelijk. In Science van deze week laten Sanquin-onderzoekers namelijk zien hoe IgG4-moleculen hun complete armen met elkaar kunnen uitwisselen. Niet alleen in een reageerbuis, maar ook in vivo bij muizen en apen. Voor deze studies is samengewerkt met de Universiteit Maastricht en het biotech-bedrijf Genmab uit Utrecht, dat het onderzoeksproject deels heeft gefinancierd.
“Een commentator van Science noemt onze vondst een wisseldans”, vertelt Aalberse. “Heel treffend, want dat is het ook: zodra je IgG4-moleculen inspuit start die moleculaire dans, en binnen 24 uur is de uitwisseling tussen de moleculen compleet.” De dans blijkt in het lab door verschillende factoren ingeleid te kunnen worden, waaronder rode bloedcellen en het stofje glutathion. “Dat is een anti-oxidant die van nature in het bloed zit”, legt hij uit. “Volgens ons verbreekt glutathion – of vergelijkbare moleculen – bepaalde chemische bruggen tussen de armen van het IgG4, waardoor de moleculaire uitwisseling mogelijk wordt gemaakt.”
De Sanquin-immunoloog voorspelt dat deze vondst de nodige consequenties zal hebben voor klinische toepassingen. Aalberse: “Er bestaat al jaren veel aandacht voor het gebruik van IgG4 bij immuuntherapie. Bijvoorbeeld voor patiënten met een allergie of een auto-immuunziekte. Dit type immunoglobulinen werd altijd als een heel goede kandidaat gezien, want in tegenstelling tot het zustermolecuul IgG1 brengt IgG4 geen heftige afweerreacties op gang. Maar dat ligt waarschijnlijk anders nu wij hebben aangetoond dat IgG4-eiwitten ná het inspuiten nog veranderingen kunnen ondergaan in het lichaam.”
Het effect van de antistoffen wordt hierdoor onvoorspelbaar en dat maakt ze volgens Aalberse niet geschikt voor therapie bij patiënten. “Tenzij de moleculen chemisch worden omgebouwd, waardoor ze wél stabiel worden. Daarom werken bedrijven als Genmab momenteel aan dergelijke IgG4-varianten. Om in analogie te blijven: het gaat om nieuwe moleculen, waarbij de armen zodanig zijn veranderd dat het dansen ze simpelweg onmogelijk wordt gemaakt.”
