Onderzoeksresultaten nieuwe remmer voor erfelijke borsttumoren succesvol
Array
Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis (NKI-AVL) behandelden erfelijke borstkanker, waarbij het BRCA1-gen een rol speelt, in een genetisch gemodificeerd muismodel met de nieuwe tumorremmer AZD2281. Een nieuwe tumorremmer met de poetische naam AZD2281 verkleint borsttumoren bij muizen en zorgt dat de muizen langer overleven, als het middel in combinatie met cisplatina of carboplatina wordt toegediend. Bovendien heeft de remmer zelf nauwelijks bijwerkingen. Dat publiceren wetenschappers van het NKI deze week in een open access artikel in PNAS.
Dit resulteerde in verkleining van de tumor en een sterk toegenomen overlevingsduur, zonder tekenen van toxische bijeffecten. De remmer, die momenteel ook in kankerpatienten wordt getest, lijkt hiermee een veelbelovende werkzame stof voor behandeling van tumoren met defectieve BRCA genen. Dr. Sven Rottenberg, prof. dr. Piet Borst en dr. Jos Jonkers publiceren de resultaten deze week in een vervroegde online-publicatie van de Proceedings of the National Academy of Sciences.
De tumorremmer remt het enzym poly ADP-ribose polymerase-1 (PARP-1), dat bij 15 procent van alle borsttumoren een rol speelt. In gezonde cellen zorgt het enzym voor geprogrammeerde celdood en DNA-reparatie. Tegen tumoren die gevoelig zijn voor PARP-1 remming zijn nog weinig medicijnen op de markt.
De onderzoekers testten het middel op een muismodel dat het NKI zelf heeft ontwikkeld. Na vier maanden behandelen werden de tumoren resistent, doordat het pompenzym P-glycoproteine het middel uit de cel pompte. Toen de wetenschappers de remmer tariquidar toedienden, verdween de resistentie. Volgens de onderzoekers is hun proefdiermodel dus zeer geschikt om resistentie mee na te bootsen in proefdieren, en kunnen nieuwe middelen hierop worden getest voordat onderzoekers het bij mensen testen.
AZD2281 wordt op dit moment al getest op een kleine groep kankerpatienten.
Resistentie
Na langdurige behandeling met AZD2281 in het muismodel trad resistentie op, doordat het middel uit de kankercellen werd gepompt. Dit effect kon echter worden tegengewerkt door gelijktijdig een ‘pompremmer’, tariquidar, te geven. Verder hebben de onderzoekers gekeken naar het effect van behandeling met de remmer in combinatie met cisplatine of carboplatine. Deze medicijnen tegen kanker worden al veelvuldig in de kliniek gebruikt. De gecombineerde behandeling resulteerde in een langere tumorvrije periode en een langere levensduur. AZD2281 lijkt dus het effect van de medicijnen te versterken.
Onderzoeksmodel
De onderzoekers van het NKI-AVL ontwikkelden zelf al eerder het muismodel waarmee ze de erfelijke borsttumoren bestuderen. BRCA1-gendefecten komen vaak voor bij een type borsttumoren waar tot op heden nog geen tumorspecifieke behandeling voor is. In het muismodel onderzoeken de wetenschappers nu het effect van potentiele medicijnen die gericht zijn op deze tumoren.
De resultaten met de nieuwe remmer AZD2281 laten zien dat het model niet alleen geschikt is om de toxiciteit en het effect van een werkzame stof op een tumor te onderzoeken. Ook het ontstaan, voorkomen en omzeilen van resistentie kan in het model worden bestudeerd. Muismodellen kunnen hierdoor worden ingezet om te voorspellen of resistentie zal ontstaan bij nieuwe therapieen, voordat deze in mensen worden toegepast. De kansen voor het succesvol introduceren van nieuwe antikanker therapieen kunnen hiermee worden vergroot.
