Geblokkeerde ritssluiting veroorzaakt schisis

Doorbraak in schisisonderzoek
Onderzoekers van het UMC St Radboud hebben ontdekt hoe schisis ontstaat. Normaal gesproken groeien tijdens de ontwikkeling van het embryo de linker- en rechterhelft van gehemelte en lip aan elkaar vast, alsof een rits wordt dichtgetrokken. Maar wanneer twee belangrijke genen niet goed samenwerken, wordt die rits geblokkeerd door een dun laagje cellen en ontstaat een hazenlip. De ontdekking, die wordt gezien als een belangrijke doorbraak in het schisisonderzoek, is online gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigation.

Jaarlijks worden in Nederland 400 kinderen geboren met schisis, een spleet of groef in bovenlip (hazenlip), kaak of gehemelte. Een hazenlip ontstaat door een foutje tijdens de ontwikkeling van het embryo in de baarmoeder, waardoor lip, kaak en gehemelte niet aan elkaar groeien. Vrijwel altijd zijn meerdere operaties nodig om te proberen de opening te sluiten. Hoe schisis precies ontstaat was tot dusver echter niet duidelijk.

Regisserende genen
In het Journal of Clinical Investigation beschrijven Huiqing Zhou en Hans van Bokhoven van de afdeling Antropogenetica in het UMC St Radboud, voor het eerst hoe zo’n hazenlip ontstaat. Van Bokhoven: “We kennen al een tijdje enkele genen, zoals IRF6 en p63, die een rol spelen bij het ontstaan van schisis bij de mens. Maar we hadden geen goed diermodel om de aandoening verder te onderzoeken, omdat mutaties in die genen bij de muis níet tot schisis leiden. Dat veranderde toen we in samenwerking met een Britse onderzoeksgroep onder leiding van Jill Dixon muizen in handen kregen met mutaties in beide genen. Deze muizen ontwikkelden wél schisis.”

Dankzij dit nieuwe muizenmodel konden de wetenschappers de ontwikkeling van een hazenlip op de voet volgen. Van Bokhoven: “IRF6 en p63 zijn zogeheten transcriptiefactoren; genen die als een soort regisseurs allerlei andere genen aan het werk zetten. We hebben ook laten zien dat de twee genen elkaar controleren: p63 is nodig om IRF6 te activeren en omgekeerd controleert IRF6 de hoeveelheid p63 in een cel. De communicatie tussen deze twee transcriptiefactoren speelt een beslissende rol bij het sluiten van lip en het gehemelte.”

Cellaag slopen

In de vroege ontwikkeling van het embryo – zowel bij de muis als de mens – groeien lip, kaak en gehemelte vanuit de beide lichaamshelften naar elkaar toe. Daarvoor moeten allerlei moleculaire en cellulaire processen op elkaar worden afgestemd. Veel van die processen staan onder centrale regie van de genen IRF6 en p63. Van Bokhoven: “Een essentiele stap naar de vergroeiing van de beide helften is de ‘sloop’ van een huidlaagje dat maar één cellaag dik is. Wordt dat laagje niet op tijd afgebroken, dan groeien de beide helften niet aan elkaar, dan kan de ritssluiting niet worden dichtgetrokken. Met schisis tot gevolg.”

In het muizenmodel is nauwkeurig te volgen hoe de sluiting ontspoort wanneer beide genen niet goed werken. Van Bokhoven: “Op de dertiende dag is er nog geen verschil te zien tussen een muis met de defecte genen en een normale muis. De dag daarna is cruciaal. Bij de normale muis sluit het gehemelte zich netjes, bij de muis met de defecte genen blijft de opening bestaan. Dit diermodel kan ons de komende tijd nog veel meer leren over de ontwikkeling van schisis.”

Illustraties

Opnames met een elektronenmicroscoop van de muis laten het verschil goed zien.

Functioneren beide genen goed, dan groeit de spleet in het gehemelte mooi dicht (hieronder).

Functioneren beide genen niet goed, dan blijft de gehemeltespleet bestaan (hieronder).

Cooperation between the transcription factors p63 and IRF6 is essential to prevent cleft palate in mice – Helen A. Thomason, Huiqing Zhou, Evelyn N. Kouwenhoven, Gian-Paolo Dotto, Gaia Restivo, Bach-Cuc Nguyen, Hayley Little, Michael J. Dixon, Hans van Bokhoven, and Jill Dixon

Online publicatie in The Journal of Clinical Investigation, www.jci.org

Jan de Leeuw