Gilead’s onderzoeksverbindingen bereiken substantiële virale onderdrukking

Gilead’s onderzoeksverbindingen GS 9190 en GS 9256 voor Hepatitis C in samenwerking met standaard zorgtherapieen bereiken substantiele virale onderdrukking in het Fase II-studie
Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq:GILD) kondigde vandaag de gegevens van een Fase IIa-studie aan, waaruit blijkt dat haar onderzoeksverbindingen GS 9190 en GS 9256, gebruikt in samenwerking met de huidige standaard aan zorgtherapieen, binnen een behandeling van 28 dagen aanzienlijke onderdrukking van het hepatitis C-virus (HCV) teweegbrengt. De bevindingen worden vandaaq gepresenteerd, tijdens een latebreaker mondelinge sessie (# LB-1) op de 61ste jaarlijkse bijeenkomst van de Amerikaanse Vereniging voor de Studie van Leverziekten (The Liver Meeting 2010) in Boston.

“Patienten met chronische hepatitis C hebben dringend behoefte aan nieuwe en betere behandelingsmogelijkheden, met name combinatietherapieen waarbij antivirale geneesmiddelen die meerdere werkingsmechanismen gebruiken om het virus uit te roeien,” zei de hoofdonderzoeker van deze studie, Stefan Zeuzem, MD, JW Goethe Universiteitsziekenhuis, Frankfurt, Duitsland. “De vandaag gepresenteerde gegevens ondersteunen de verdere klinische evaluatie van GS 9190 en GS 9256 in combinatie met andere therapieen voor hepatitis C en leveren aanvullend klinisch inzicht in het effect van ribavirine in de afwezigheid van interferon.”

Meer dan zeven miljoen mensen in de geïndustrialiseerde landen zijn chronisch geïnfecteerd met HCV, en maar liefst drie miljoen Amerikanen hebben de ziekte. De huidige standaard van zorg in HCV-therapie is het orale antivirale ribavirine (RBV), toegediend in combinatie met PEG-interferon (Peg-IFN), dat geleverd wordt via injectie en dat een aanhoudend therapeutisch effect bereikt in slechts 40-55 procent van de patienten met HCV genotype 1, de meest voorkomende vorm van HCV in Noord- en Zuid-Amerika en Europa.

Gilead’s Fase IIa-studie (Studie 196-0112) met drie onderdelen evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van GS 9190, een mondelinge polymerase-remmer in combinatie met GS 9256, een mondelinge protease-remmer, wanneer gebruikt als: 1) een op zich zelf staande dubbele antivirale therapie; 2) een behandelingsschema bestaande uit drie geneesmiddelen met RBV; of 3) een behandelingsschema bestaande uit vier geneesmiddelen met RBV en Peg-IFN. De studie wees uit dat de gehele orale behandeling van GS 9190, GS 9256 en RBV aanzienlijke virale onderdrukking produceerde, met een mediane maximale afname van de uitgangswaarde HCV RNA van 5,1 log10 IU/mL, na 28 dagen behandeling. Van de patienten die het behandelingsschema bestaande uit vier geneesmiddelen van GS 9190, GS 9256, RBV en Peg-IFN kregen, bereikte na 28 dagen 100% (14/14 patienten) Snel Virologisch Respons (Rapid Virologic Response -RVR), met 93 procent (13/14 patienten) die niet waarneembare virale waarden behaalden (HCV RNA 10 IU/mL). Geen virologische doorbraken werden in dit onderdeel waargenomen.

“Orale combinaties van meerdere antivirale middelen zullen naar verwachting de nieuwe standaard van zorg voor patienten et hepatitis C worden, en ons uiteindelijke doel en visie is om een krachtig en goed te verdragen combinatieproduct met vaste dosis te ontwikkelen, dat de noodzaak voor peg-interferon elimineert”, zei John McHutchison, MD, Senior Vice President voor Liver Disease Therapeutics bij Gilead. “Deze gegevens ondersteunen het klinische potentieel van deze orale gecombineerde HCV-therapie en we kijken uit naar het bevorderen van de ontwikkeling van GS 9190 en GS 9256.”

Over Studie 196-0112
Deze Fase IIa, gerandomiseerd, open label-proef evalueert GS 9190 en GS 9256 in combinatie (n=16), en met RBV (n=15) of met RBV/Peg-IFN (n=15). Voor deze proef namen behandelingsarme volwassenen met chronische HCV genotype 1 deel aan een 28-dagen durende behandelingskuur. De primaire uitkomstmaatstaf van het onderzoek is het percentage van proefpersonen die het RVR bereiken, gedefinieerd als HCV-RNA 25 IU/mL op dag 28, evenals de verbreiding van behandelingsgerelateerde bijwerkingen.

Patienten in het studieonderdeel met twee geneesmiddelen ontvingen GS 9190 (40 mg tweemaal daags) en GS 9256 (75 mg tweemaal daags). Patienten in het studieonderdeel met drie geneesmiddelen ontvingen een behandelingsschema van GS 9190, GS 9256 en RBV (totaal 1,000-1,200 mg dagelijkse dosis, tweemaal daags), en patienten in de studieonderdeel met vier geneesmiddelen ontvingen tevens Peg-IFN (180 μg, eenmaal per week geïnjecteerd). In de uiteindelijke analyse, werd een patient in het onderdeel met vier geneesmiddelen uitgesloten als gevolg van een protocolovertreding. Een mediane maximale afname van de uitgangswaarde HCV RNA van 4,1 log10 IU/mL werd waargenomen in patienten die de combinatie van twee geneesmiddelen GS 9190 en GS 9256 ontvingen. De toevoeging van RBV en RBV / PEG-IFN verbeterde deze respons, met een mediane maximale RNA dalingen van 5,1 log10 IU/mL en 5,7 log10 IE/mL, respectievelijk.

GS 9190 en GS 9256 werden over het algemeen goed verdragen. De meerderheid van de bijwerkingen hadden een graad 1 of 2 van hevigheid en verdwenen met de voortzetting van de behandeling. De meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen in elk van de drie onderdelen waren hoofdpijn, diarree en misselijkheid. Sommige patienten met de combinatie van drie geneesmiddelen ervoeren ook vermoeidheid en slapeloosheid, en een aantal patienten met de combinatie van vier geneesmiddelen ervoeren griepachtige ziekte, vermoeidheid, spierpijn en hoesten. Er waren twee ernstige bijwerkingen waaronder een geval van bursitis (slijmbeursontsteking) en een ziekenhuisopname voor vasovagale syncope (flauwvallen), die toegeschreven werden aan gastro-enteritis (maag-darmontstekingen) en optraden bij een patient die de therapie voortzette en RVR bereikte. Verhogingen van bilirubine werd in alle drie studieonderdelen waargenomen, waarvan het merendeel een graad 1 of 2 in hevigheid had en waarvan geen resulteerde in het stopzetten van de studie.

Aanvullend onderzoek Gilead HCV-pijplijn
In aanvulling op Studie 196-0112, zullen gegevens uit zeven aanvullende studies tijdens The Liver Meeting worden gepresenteerd daarbij aandacht brengend op het klinische profiel van de andere kandidaten van het bedrijf in de HCV-pijplijn, waaronder een andere protease-remmer, GS 9451, en een nieuwe NS5A-remmer, GS 5885. Gilead HCV pijplijn omvat nu zeven unieke moleculen uit zes therapeutische klassen met verschillende werkingsmechanismen. Vijf van deze verbindingen zijn momenteel in klinische studies, en twee zijn gepland voor menselijke klinische studies begin volgend jaar.

In een driedaagse studie voor fase I doseringsvariaties (Studie 169-0103), bleek GS 9451 zeer krachtig te zijn qua anti-HCV-activiteit en toonde een lange halfwaardetijd in het plasma met een potentieel voor eenmalige dagelijkse dosering. (Abstract # 820). GS 9451 werd getest bij 33 patienten met HCV genotype 1a (GT1a) of 1b (GT1b). GT1a patienten kregen een eenmalige dagelijkse dosis van GS 9451 in 60 mg, 200 mg en 400 mg, en de mediane maximale afname van de uitgangswaarde HCV RNA was 0,88; 3,2 en 3,6 log10 IU/mL respectievelijk. GT1b patienten kregen een eenmalige dagelijkse dosis GS 9451 van 200 mg en de mediane maximale vermindering was 3,5 log10 IU/mL. De mediane halfwaardetijd van GS 9451 op deze dosissen varieerden van 14 tot 17 uur, wat een eenmaal dagelijkse dosering toelaat. De optredende bijwerkingen van de behandeling waren meestal mild tot matig. De bijwerkingen die bij ten minste twee patienten zich voordeden bij welke dosering dan ook waren hoofdpijn (n = 7) en dyspepsie (opgeblazen gevoel) (n = 2).

Gilead presenteerde ook de eerste Fase I-gegevens van een nieuwe NS5A-remmer voor HCV (Studie 256-0101) GS 5885, waaruit blijkt dat deze verbinding ook een potentieel heeft voor eenmalige dagelijkse dosering (Abstract # 1883). In preklinische studies, toonde GS 5885 een lage picomolaire potentie en een gunstige veiligheids- en farmacokinetisch profiel. Het klinische veiligheidsprofiel van GS 5885 werd beoordeeld in een escalerende studie met enkelvoudige orale dosis met 54 gezonde vrijwilligers(gerandomiseerd 8:2 die GS 5885 ontvangen versus een placebo). De verbinding werd toegediend in nuchtere toestand in 3 mg, 10 mg, 30 mg (bij vasten en gevoede omstandigheden), 60 mg en 100 mg, en werd goed verdragen, zonder ernstige bijwerkingen en geen behandelingoptredende graad 3/4 van laboratoriumafwijkingen na een week na het toedienen van een enkele dosis. Bijwerkingen waren gering en over het algemeen mild en bestonden uit hoofdpijn, duizeligheid, spierpijn, dysmenorrhea en contactdermatitis van de afleidingen van het elektrocardiogram (ecg). De blootstelling van GS 5885 was evenredig met de doseringsivariatie en produceerde een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 37 tot 45 uur, waaruit het potentieel voor een eenmalige dagelijkse dosering blijkt.

Gebaseerd op de resultaten van de studies gepresenteerd op The Liver Meeting, gaat Gilead verder met haar HCV-pijplijn met drie nieuwe studies die gepland zijn om voor het einde van 2010 van start te gaan. De eerste is een Fase IIb klinische studie voor GS 9190 en GS 9256, toegediend met de huidige standaard van zorg waarbij het potentieel om de vereiste duur van HCV-therapie (waaronder RBV/Peg-IFN) van 48 naar 16 weken te verminderen, geevalueerd wordt. Evenzo zal een tweede Fase IIb-studie GS 9190 met GS 9451 met de huidige standaard van zorg beoordelen. Ten slotte zal Gilead met een interactiestudie voor geneesmiddelen van GS 5885 beginnen ter voorbereiding van een Fase IIb-studie van GS 5885 met een protease-remmer en de huidige standaard van zorg.

GS 9190, GS 9256, GS 9451 en GS 5885 zijn onderzoeksproducten en het is nog niet bepaald of zij veilig of doeltreffend zijn voor menselijk gebruik.

Over Gilead Sciences
Gilead Sciences is een biofarmaceutisch bedrijf dat innovatieve behandelingen ontdekt, ontwikkelt en commercialiseert op het gebied van onvervulde medische behoeften. De missie van het bedrijf is om de verzorging van patienten die lijden aan levensbedreigende ziekten wereldwijd te verbeteren. Gilead, met het hoofdkantoor gevestigd in Foster City, Californie (VS) heeft vestigingen in Noord-Amerika, Europa en Australie.

Vooruitziende verklaring
Deze persverklaring bevat vooruitziende verklaringen, in de zin van de Private Securities Litigation Reform Act van 1995, die onderhevig zijn aan risico’s, onzekerheden en andere factoren, met inbegrip van de risico’s verbonden aan het vermogen van Gilead om de Fase II klinische studies van GS 9190 en GS 9256 tijdig of überhaupt te voltooien. Er kunnen ongunstige resultaten in lopende of eventuele verdere klinische proeven van GS 9190, GS 9256, GS 9451 en GS 5885 zijn en het zou kunnen zijn dat Gilead deze klinische proeven moet wijzigen, vertragen of beeindigen. Gilead zou uiteindelijk niet in staat kunnen zijn om de goedkeuringen van de FDA en andere regulerende instanties te verkrijgen, en als gevolg daarvan, zouden GS 9190 en GS 9256 nooit met succes kunnen worden gecommercialiseerd. Daarnaast kan Gilead er voor kiezen om alternatieve kandidaten in haar HCV-pijplijn op basis van het opkomende profiel van deze verbindingen in klinische proeven vooruit te schuiven. Deze risico’s, onzekerheden en andere factoren kunnen de feitelijke resultaten wezenlijk doen verschillen van die, die in de vooruitziende verklaringen vermeld staan. De lezer wordt gewaarschuwd niet te vertrouwen op deze vooruitziende verklaringen. Deze en andere risico’s zijn in detail beschreven in het kwartaalverslag van Gilead op Formulier 10-Q voor de eerste en tweede kwartaal van 2010, zoals gedeponeerd bij de US Securities and Exchange Commission. Alle vooruitziende verklaringen zijn gebaseerd op de informatie die momenteel beschikbaar is voor Gilead, en Gilead neemt geen enkele verplichting om dergelijke vooruitziende verklaringen bij te werken.

1 National Institutes of Health. Chronic Hepatitis C: Current Disease Management. November 2006.