REX1 opzij voor gelijkheid tussen vrouwen en mannen

0
171

Onderzoekers Erasmus MC ontrafelen werking X-chromosoom-inactivatie
In een vroeg stadium van de enbryonale ontwikkeling van een meisje probeert het eiwit REX1 te voorkomen dat één van haar twee X-chromosomen wordt uitgeschakeld.  Maar twee X chromosomen zijn samen in staat om REX1 uit de weg te ruimen waarna alsnog één van beide X chromosomen wordt geinactiveerd. Deze bevinding publiceren onderzoekers van het Erasmus MC vandaag in Nature.  Kennis van het mechanisme van X-chromosoom-inactivatie is van groot belang bijvoorbeeld in verband met erfelijke X-gebonden aandoeningen zoals het fragiele-X-syndroom, het Rettsyndroom  of het androgeen ongevoeligheidssyndroom.

Vrouwen en mannen zijn biologisch niet gelijk, en dat begint al bij de geslachtschromosomen: vrouwen hebben twee X chromosomen (een van vader, een van moeder), maar mannen moeten het stellen met slechts één X (altijd van moeder) en een klein Y chromosoom (van vader). Deze ongelijkheid wordt grotendeels opgeheven doordat in lichaamscellen van vrouwen willekeurig één van de twee X chromosomen wordt uitgeschakeld. Het eiwit REX1 blokkeert dit X-chromosoom-inactivatie mechanisme, maar twee X chromosomen die samenwerken kunnen deze blokkade opheffen. Dat doen ze door aanmaak van het eiwit RNF12, dat REX1 afbreekt.

Onze geslachtschromosomen X en Y ontstonden meer dan 150 miljoen jaar geleden, bij de eerste zoogdieren, uit twee gewone en gelijke chromosomen. Door een bijzondere samenloop van omstandigheden heeft het Y chromosoom veel genen verloren, al is het nog wel belangrijk voor mannelijke ontwikkeling en vruchtbaarheid. Op het Y chromosoom bevinden zich nu slechts rond de 50 genen, tegenover meer dan 1000 genen op het X chromosoom, waaronder veel genen die belangrijk zijn voor hersenontwikkeling. Daardoor zouden vrouwen (XX) een tweemaal hogere activiteit van de X-genen kunnen hebben dan mannen (XY), maar dat is toch niet het geval. In vrouwelijke lichaamscellen wordt altijd één van beide X chromosomen uitgeschakeld, door het mechanisme van X-chromosoom-inactivatie. Op die manier worden meisjes in een vroeg stadium van de embryonale ontwikkeling opgebouwd uit cellen waarin óf de X van moeder óf die van vader aan staat.

Embryonale cellen tellen hoeveel X chromosomen aanwezig zijn, om te beslissen of X-chromosoom-inactivatie al dan niet gestart moet worden. Eerder hebben de Rotterdamse onderzoekers ontdekt dat het tellen van het aantal X chromosomen berust op de hoeveelheid RNF12, een genproduct van het X chromosoom. In mannelijke cellen is slechts een kleine hoeveelheid van dit eiwit aanwezig, maar in vrouwelijke cellen, met eerst nog twee actieve X chromosomen, is de hoeveelheid RNF12 voldoende hoog om X-chromosoom-inactivatie op te starten. Daarvoor moet het REX1 eiwit opzij. Het blijkt dat RNF12 een biochemische markering aanbrengt op het eiwit REX1, waardoor REX1 wordt afgebroken in een proteasoom, een cellulair ‘afvalverwerkingsbedrijf’.

De onderzoekers geven aan, dat het ontstaan van de X en Y chromosomen, bij de evolutie van de vroege zoogdieren, is samengevallen met het ontstaan van REX1. Vanaf het eerste begin was er al een mechanisme om de activiteit van X-genen bij vrouw en man op elkaar af te stemmen.