Nieuwe ziekte uit de vergaarbak
Array
Onderzoekers van het AMC hebben een nieuwe afwijking gevonden in fosfolipiden, vetten die het membraan vormen dat rondom alle lichaamscellen zit. De afwijking wordt veroorzaakt door een gendefect dat verantwoordelijk is voor het zeldzame MEGDEL-syndroom.
Het begon allemaal met het vermoeden van een nieuw syndroom, vertelt onderzoeker Fred Vaz van het Laboratorium voor Genetische Metabole Ziekten. Dat vermoeden ontstond in het UMC St Radboud te Nijmegen, waar al jaren research plaatsvindt naar ziekten van de mitochondrien: celonderdelen die de energiecentrale van ons lichaam vormen. Als deze `fabrieken’ niet goed werken, loopt het mis met de energievoorziening. Dat heeft een keur aan lichamelijke klachten tot gevolg, varierend van mild tot zeer ernstig. Denk bijvoorbeeld aan vermoeidheid, spierzwakte, problemen met de nieren, het gehoor en de hartspier.
In de mitochondrien worden voedingsstoffen die het lichaam binnenkomen, afgebroken en omgezet in energie. Het is een ingewikkeld proces, waarbij een en ander mis kan gaan. Als het fout loopt, zie je vaak dat 3-methylglutaconzuur zich ophoopt in de urine, wat 3-methylglutacon-acidurie (3MGA) wordt genoemd. Hiervan zijn inmiddels drie types bekend, waarvan ook het afwijkende gen is gevonden. Het AMC doet vooral onderzoek naar type II. Dat is het syndroom van Barth, genoemd naar ontdekker Peter Barth, destijds kinderneuroloog en onderzoeker in het AMC en tegenwoordig met emeritaat.
`Nijmegen richt zich op type IV, een soort vergaarbak van 3MGA-afwijkingen die we niet begrijpen’, zegt Vaz. `We weten dat het om een probleem met de mitochondrien moet gaan, want in de urine van deze patienten zien we grote hoeveelheden 3-methylglutaconzuur.’
De Nijmeegse kinderarts Saskia Wortmann stuitte in deze vergaarbak op een nieuw type, dat ze het MEGDEL-syndroom heeft gedoopt. Het komt voor bij een groep van vijftien patienten, afkomstig uit alle hoeken van de wereld, met dezelfde verschijnselen: slappe spieren, doofheid, afwijkingen in de hersenen en spastische ledematen. Vaz: `Op grond van dit klinische beeld dacht zij dat het om hetzelfde genetische defect moest gaan.’
Dat bleek te kloppen. Bij alle patienten werd een mutatie in het SERAC1-gen gevonden. Het eiwit dat bij dit gen hoort, speelt een rol bij de mitochondrien. Vooral bij het netwerk van membranen (het endoplasmatisch reticulum) waarmee de mitochondrien in contact staan en waar fosfolipiden gemaakt worden.
De functie van het aangedane gen was onduidelijk, maar de structuur van het eiwit suggereerde dat het met fosfolipiden te maken had. Omdat het AMC gespecialiseerd is in deze vetten, raakte Vaz bij het onderzoek betrokken. Hij keek met behulp van massaspectrometrie naar de samenstelling van de fosfolipiden. Met de afdeling Bioinformatica van Antoine van Kampen zette hij een pipeline op. Dat is software waarmee in korte tijd alle relevante informatie uit enorme hoeveelheden massaspectrometrische gegevens gevist wordt. In dit geval ging het om een analyse van de verschillende soorten fosfolipiden in de cellen van MEGDEL-patienten en gezonde personen. Bij drie soorten werden verschillen gevonden. Dat leidde tot een theorie over de functie van het SERAC1-gen die onlangs werd gepubliceerd in Nature Genetics. Vaz: `De verschillende soorten fosfolipiden worden niet kant-en-klaar gemaakt. Ze worden nadien verbouwd tot de diverse varianten. Wij denken dat SERAC1 een hoofdrol speelt in dat proces. Werkt dat gen niet goed, dan leidt dat tot problemen bij het functioneren van de mitochondrien en bij het vervoer van cholesterol binnen de cellen. Hoe dat tot het MEGDEL-syndroom leidt, gaan we verder onderzoeken.’
Irene van Elzakker
bron: AMC
