De hypofyse heeft het gedaan
Array
Wat heeft een tekort aan schildklierhormoon te maken met vergrote testikels? Een intrigerende vraag die door nijver speurwerk grotendeels kon worden opgelost. Internationaal speurwerk, want net als moderne crime fighters steken ook wetenschappers steeds vaker de koppen (en de middelen) bij elkaar. Interpol in het lab.
Samen sta je sterk, dat zou het motto kunnen zijn van dit artikel. Aanleiding vormt een publicatie, recentelijk verschenen in het toptijdschrift Nature Genetics. Maar liefst acht onderzoekers uit vijf verschillende instellingen in Leiden, Montreal, Cambridge, Londen en Amsterdam, delen als eerste of laatste auteur in de eer. Een van hen is AMC-kinderendocrinoloog Paul van Trotsenburg. ‘Het meest bevredigende aan dit project? Het samenwerken. In je eentje krijg je zoiets nooit voor elkaar.’
Dit is het verhaal van een speurtocht naar de genetische achtergronden van een onbegrepen aandoening. Het verhaal van hoe wetenschappers uit verschillende continenten, af en toe een handje geholpen door het toeval, `met z’n allen iets heel moois hebben afgeleverd’. Dat mooie luistert, zoals wel vaker in de wetenschap, naar een prozaische naam: IGSF1. Een gen op het X-chromosoom. Jongetjes met een ontbrekend of niet goed functionerend IGSF1-gen hebben een tekort aan schildklierhormoon, een verlaagde concentratie van het hormoon prolactine en opvallend grote testikels.
Hielprik
Van Trotsenburg legt uit, en zoals een goed verteller betaamt begint hij bij het begin. `In veel landen worden kinderen na de geboorte gescreend op schildklierhormoontekort, wat kan leiden tot stoornissen in stofwisseling, groei en hersenontwikkeling. Gelukkig is dat goed te behandelen, mits tijdig ontdekt.’
Zo’n tekort kan op twee manieren ontstaan. Soms is sprake van een probleem met de schildklier. Die functioneert niet goed of is niet aangelegd. Soms ook is de schildklier helemaal in orde, maar wordt die door de hypofyse in de hersenen niet goed aangestuurd. `Via de unieke Nederlandse hielprikscreening kunnen we beide vormen goed detecteren. Een besturingsprobleem – de hypofyse werkt niet naar behoren – leidt in de meeste gevallen tot meerdere hormoontekorten. Soms echter is uitsluitend de aansturing van de schildklier verstoord: een zogeheten geisoleerde TSH-deficientie, een tekort aan alleen het thyroid stimulating hormone.’
`In het AMC hebben we daar behoorlijk wat ervaring mee. Dan krijg je als vanzelf telefoontjes uit het hele land. Mijn collega-endocrinoloog Tom Vulsma, ondertussen met pensioen, merkte op een gegeven moment dat sommige jongetjes met dit probleem ook een neefje hadden met dezelfde afwijking. En nog een neefje, en soms ook een opa. Langzamerhand vatte de gedachte post: zou het niet om een foutje op het X-chromosoom kunnen gaan? Het X-gebonden karakter van de afwijking bleek een kleine tien jaar geleden echter niet goed hard te maken. `De technieken die we destijds hadden, bleken te grof. We hebben de kwestie, of liever gezegd de DNA-samples van de betreffende patientjes, letterlijk een tijdje in de vriezer gezet. Tot begin 2010, toen kinderarts Raoul Hennekam als hoogleraar terugkeerde naar het AMC, met als leeropdracht het ontrafelen van de genetische basis van zeldzame aandoeningen. Het DNA kon weer uit de vriezer. Dat gebeurde bij ons in Amsterdam, maar ook in Leiden en Engeland. Daar kwamen ze net iets eerder dan wij een kandidaat-gen op het spoor. Wij hadden echter de meeste families met de afwijking. Samenwerken lag dus voor de hand.’
Blinde vlek in de hypofyse
Sommige jongens uit de onderzochte families zijn ondertussen volwassen mannen. Naast het tekort aan schildklierhormoon is bij hen vaak ook sprake van een laag gehalte van het hormoon prolactine. En allemaal hebben ze, net als de opa’s met de aandoening, opvallend grote testikels. Van Trotsenburg: `De afgifte van prolactine wordt eveneens vanuit de hypofyse geregeld, daar zit dus een zekere logica in. Maar die grote testikels” Vanuit Leiden werd daarom `als de wiedeweerga’ contact gezocht met de Canadese onderzoeker Daniel Bernard. Ook hij werkte aan het IGFS1-gen, maar vanuit een geheel andere interesse: de besturing vanuit de hypofyse van testikels en eierstokken. Met zijn muizenmodel kon het bewijs geleverd worden: fouten in het betreffende gen leiden inderdaad tot een tekort aan schildklierhormoon.
`We denk nu zo’n beetje te weten hoe het zit’, zegt Van Trotsenburg. `De hormoonhuishouding in het lichaam staat onder invloed van ingenieuze terugkoppelingssystemen. De schildklier wordt beinvloed door twee hersengebieden: de hypothalamus en de hypofyse. Het eerste gebied scheidt TRH af (TSH-releasing hormone). Dat zet de hypofyse aan tot het maken van TSH, dat op zijn beurt zorgt dat de schildklier schildklierhormoon gaat produceren. De hypothalamus registreert hoeveel er van dat hormoon circuleert, en past de afgifte van TRH daaraan aan. Meer schildklierhormoon zorgt voor minder TRH en omgekeerd.’ In die registratie spelen TRH-receptoren in de hypofyse een cruciale rol; daarmee “voelt” of “ziet” de hypofyse als het ware hoeveel TSH moet worden afgegeven. De muizen van Bernard beschikten over minder TRH-receptoren. Met een beetje goede wil zou je kunnen spreken van een “blinde vlek in de hypofyse” waardoor uiteindelijk te weinig TSH beschikbaar is, of TSH van mindere kwaliteit. Het uiteindelijke gevolg: tekort aan schildklierhormoon. En omdat TRH-receptoren ook een rol spelen in de prolactinehuishouding, wordt daarvan ook te weinig aangemaakt.
Maar hoe zit het dan met die testikels? `In Nederland begint de puberteit bij jongens gemiddeld op de leeftijd van 11,5 `a 12 jaar. Dan beginnen de testikels te groeien en tegelijkertijd testosteron te maken. Dat laatste leidt weer tot groei van de penis, beharing, vermannelijking en een groeispurt.’
`Bij de jongens uit deze families lijkt de productie van testosteron pas op 13- of 14-jarige leeftijd op gang te komen. Hun testikels zijn dan al een tijdje aan het groeien en blijven vervolgens ook wat harder doorgroeien dan normaal.’
Van Trotsenburg denkt dat dit `heel goed’ iets te maken zou kunnen hebben met – jawel – hormonen in de hypofyse: LH (Lutineiserend Hormoon) en FSH (Follikelstimulerend Hormoon). FSH werkt, kort samengevat, in op `alles wat je als man nodig hebt om goed zaad te kunnen maken’. Het zaadvormend apparaat dus, en dat neemt het grootste volume in de testikels in. LH beinvloedt de cellen die de testosteronproductie voor hun rekening moeten nemen. `Die twee lijken uit de pas te lopen’. Hoe precies? `Dat snappen we nog niet goed’. Interpol zal terug het lab in moeten.
Bron: Nieuwsbank.nl
