Schimmels bevorderen tumoren

schimmelContact met micro-organismen kan tot kwaadaardige woekering van witte bloedcellen leiden. Voor dat al lang bestaande vermoeden leverde farmacoloog Robbert Hoogeboom het bewijs. Bij enkele patienten met chronische lymfatische leukemie vond hij tumorcellen die bij blootstelling aan schimmels groeien. Op 8 mei promoveert Hoogeboom.

Jaarlijks krijgen in ons land ongeveer achthonderd mensen te horen dat ze chronische lymfatische leukemie (CLL) hebben. Dit is een vorm van bloedkanker waarbij de B-lymfocyten, een bepaald type witte bloedcellen, gaan woekeren. Vaak kunnen patienten er meer dan tien jaar mee leven voordat ziekteverschijnselen, zoals ernstige bloedarmoede en infecties, behandeling vergen. De gangbare aanpak is chemotherapie, die een tijdelijk effect heeft. Uiteindelijk ontspoort de ziekte.

Patienten zouden er bij gebaat zijn als de woekering van B-cellen ook op een andere manier geremd kan worden. Maar hoe? Wie weet schuilt het antwoord ergens in het rijk van de micro-organismen en in de manier waarop we ons daartegen weren. Al lang bestaat het idee dat virussen en bacterien een rol spelen bij het ontstaan en het ziektebeloop van CLL.

Hoogleraar Moleculaire Pathologie Carel van Noesel zocht twintig jaar naar bewijs voor die tot voor kort onbevestigde hypothese. Samen met zijn promovendus Robbert Hoogeboom en postdoc Richard Bende is het gelukt. Zij toonden aan dat sommige CLL-patienten tumorcellen hebben die onder invloed van schimmels ontstaan en doorgroeien. In januari publiceerden de onderzoekers hun resultaten in het Journal of Experimental Medicine. `B-CLL is feeling fungal’ stond te lezen op de cover van het tijdschrift, dat ook de editorial aan het onderzoek wijdde.

Delen om te specialiseren
Omdat Robbert Hoogeboom inmiddels als postdoc in Londen werkt, licht promotor Van Noesel het onderzoek toe. `We maken dagelijks vele miljoenen B-cellen’, begint hij zijn uitleg. `Elke cel, ofwel kloon, draagt een unieke antistof op het celoppervlak. Die functioneert als receptor: er kan een specifiek stukje vreemd eiwit – een antigeen – aan binden. Als dat gebeurt, gaan B-cellen sterk delen. Zo kunnen ze zich verder specialiseren en uiteindelijk, als plasmacel, zeer specifieke antistoffen gaan uitscheiden.’

Bij zulke celdelingen ontstaan talloze genetische varianten van de kloon. `Het merendeel bindt slechter aan het antigeen en gaat dood. B-cellen met mutaties die een sterkere binding aangaan, krijgen de overhand. Zij ontwikkelen zich door tot plasmacellen die de perfect gevormde antistof in grote hoeveelheden uitscheiden.’
CLL ontstaat doordat in het celdelingsproces, dat dus wordt getriggerd door een antigeen, toevallig mutaties optreden die een B-celkloon doen ontsporen. Alle tumorcellen van een CLL-patient stammen van die ontspoorde cel af en hebben dezelfde receptor.

Potje met gisten
In het laboratorium werkte Robbert Hoogeboom met tumorweefsel van 82 CLL-patienten. Op tumorcellen van drie patienten vond hij een exact dezelfde nog nooit eerder geidentificeerde antistof. Hij hoopte te ontdekken tegen welk antigeen de antistoffen van de drie patienten gericht waren. Hij maakte de antistoffen daarom in het laboratorium na en testte ze op een scala van virussen en bacterien. `Een arbeidsintensieve en risicovolle klus’, aldus zijn promotor. `Want het is uiterst onzeker of je het betreffende antigeen zult vinden. Dat gebeurde aanvankelijk ook niet. Maar bij toeval stond er op een middag in het laboratorium ook een monster met gisten, dat Robbert in zijn test meenam.’ De antistoffen reageerden sterk op de gisten.

Vervolgonderzoek onthulde dat de antistof paste op een suikermolecuul dat alle gisten en schimmels op hun celwand hebben. `Wij ontdekten ook dat het bewuste molecuul geisoleerde tumorcellen in kweekbakjes aanzet tot groei. Dit alles impliceert twee dingen. Ten eerste heeft dit molecuul een rolgespeeld bij de genetische ontsporing van de B-cellen van deze drie patienten. En nog belangrijker: de tumorcellen blijven voor hun vermeerdering afhankelijk van contact met schimmels en gisten.’

Dat dezelfde receptor drie keer opdook bij 82 patienten is zeer opvallend. Omdat het repertoire aan receptoren op B-cellen in ons lichaam oneindig groot is, is de kans dat die uitkomst op toeval berust nihil. `Het kan ermee te maken hebben dat schimmels en gisten in ons lichaam alomtegenwoordig zijn’, denkt Van Noesel.

Schimmelnagel
Op grond van de onderzoeksbevindingen vroeg hematoloog Arnon Kater de drie patienten mee te doen aan een kleine klinische test. Twee van hen stemden hiermee in. Van Noesel: `Ze kregen beiden gedurende acht weken een sterk antischimmelmiddel. Een patient reageerde er niet op. De andere wel: het aantal tumorcellen bij hem daalde significant. En nadat hij met het middel was gestopt namen de CLL-cellen weer in aantal toe.’

Het intrigeert Van Noesel dat de patient die goed reageerde een schimmelnagel aan zijn teen bleek te hebben, terwijl de andere persoon geen schimmelinfectie had. `De patient met de schimmelnagel heeft waarschijnlijk veel schimmelantigeen in zijn bloed gehad, een hoeveelheid waar de kankercellen mogelijk op ingesteld waren.’
De moleculair patholoog was verrast dat het middel de ziekte bij deze patient gunstig beinvloedde. Toch ziet hij weinig toekomst in antischimmeltherapie. `Schimmels en gisten zijn alomtegenwoordig in en op ons lichaam. Je kunt gewoonweg niet langdurig in een schimmelloze conditie komen. Zo’n behandeling is op den duur ook toxisch.’

Hij ziet wel een ander aanknopingspunt voor therapie. `Uit onderzoek weten we dat het signaal van de receptor naar het binnenste van de cel belangrijk is voor de groei van de tumor. Als je het signaal verderop in de route kunt afzwakken, dan kan dat de tumorgroei remmen.’

Behandeling met eigen antistoffen zou een andere optie zijn. `Die verzadigen dan het antigeen, zodat de receptor op de tumorcel er niet meer aan kan binden en er geen groeisignaal naar het binnenste van de cel gaat. Dat is een niet-toxische behandeling die patienten in late stadia van de ziekte zou kunnen helpen. Maar het zal geen genezende therapie worden, hooguit een die de ziekte vertraagt.’

Het belangrijkste resultaat van het onderzoek is volgens Van Noesel dat voor het eerst is aangetoond dat veelvoorkomende micro-organismen een grote rol spelen in de genetische ontsporing en groei van specifieke B-cellen. `In onze studie ging het om tumorcellen uit B-celkloons die exact hetzelfde molecuul in schimmels herkenden. Het is aannemelijk dat antigenen van andere, veelvuldig in en op het lichaam voorkomende micro-organismen, een vergelijkbare rol spelen. Dat is kennelijk de prijs die wij betalen voor onze afweer tegen dergelijke ziekteverwekkers.’

Angela Rijnen
Bron: Nieuwsbank.nl