Oorzaken verstandelijke beperkingen beter in beeld
ArrayEen fruitvlieg heeft veel meer verstand dan we denken. Daardoor zijn fruitvliegen ook bijzonder waardevol voor onderzoek naar de onderliggende oorzaken van verstandelijke beperkingen bij de mens. Uitgerekend met fruitvliegonderzoek wisten Merel Oortveld en Annette Schenck van het Radboudumc de kennis over (samenwerkende) genen die verstandelijke beperkingen bij de mens veroorzaken sterk uit te breiden.
Twee procent van de bevolking heeft een verstandelijke beperking. Er zijn meer dan 400 genen bekend die zo’n aandoening kunnen veroorzaken en misschien loopt dat aantal de komende jaren wel op tot 1000. Zo’n verstandelijke beperking maakt onderdeel uit van vaak zeer uiteenlopende ziektebeelden. Juist dit grote aantal genen en de enorme diversiteit aan ziektebeelden maken een goed overzicht van de onderliggende genetische en moleculaire verbanden erg moeilijk.
Verstandelijk beperkte fruitvlieg
We weten echter dat de mens – en ook zijn verstand – zich heeft ontwikkeld uit organismen die eerder in de evolutie opdoken. Dus moet het menselijke brein voor een belangrijk deel zijn opgebouwd uit genen die bijvoorbeeld de muis of de fruitvlieg ook hebben. Ook de eiwitten in ons hoofd lijken meestal als twee druppels water op die in het muizen- of vliegenbrein, waar ze bij (vrijwel) dezelfde neurologische processen zijn betrokken. Wie wil weten welke genen verstandelijke beperkingen bij de mens veroorzaken, kan dus ook de muis of de fruitvlieg met dezelfde genetische defecten onderzoeken. Vliegen met zulke defecten zijn snel te maken en hebben slecht functionerende zenuwcellen en leer- en geheugenproblemen.”
Genen groeperen
Dat laatste is precies wat de onderzoeksgroep van Annette Schenck doet in het Radboudumc. Schenck: “Onderzoekers hebben al enige tijd het idee dat de genen voor verstandelijke handicaps in een aantal groepen zijn in te delen. Voor een prima functionerend menselijk brein moeten bijvoorbeeld zenuwcellen worden aangelegd door een ‘bouwgroep’. Bij de vroege ontwikkeling van het brein worden ontzettend veel zenuwcellen versleept door een ‘mobiliteitsgroep’ en er is ook een ‘communicatiegroep’ van genen die ervoor zorgen dat zenuwcellen met elkaar kunnen praten. Onderzoek naar dergelijke groepen kun je in de mens niet zo gemakkelijk doen.”
Genetica van het verstand
Hersenonderzoekers, genetici en artsen zijn juist heel erg benieuwd naar dergelijke functionele groepen. Schenck: “Als je weet welke genen tot zo’n groep behoren en welke groepen er allemaal zijn, dan krijg je een soort genetische, biochemische blauwdruk van het menselijke verstand. Die toont niet alleen hoe het verstand in elkaar zit, maar óók wat daarbij kan misgaan waardoor verstandelijke beperkingen ontstaan. Dat maakt zo’n groepsindeling van ‘verstandelijke beperking (VB) genen’ zo belangrijk. In de fruitvlieg kunnen we heel goed onderzoeken hoe, waar en wanneer de genen en groepen van genen precies werken.”
Slim trucje
Schenck, promovenda Merel Oortveld en de andere onderzoekers verzamelen zoveel mogelijk VB-genen die zowel in de vlieg als de mens voorkomen. Met een slim trucje (RNA-interferentie) schakelen ze die genen stuk voor stuk uit, om te zien of dat leerproblemen of foutjes in de zenuwcellen veroorzaakt. Die aanpak leidt tot opmerkelijke resultaten. Oortveld: “We vonden 26 functionele groepen van genen – denk aan de eerder genoemde bouw- of communicatiegroep – die een verstandelijke handicap kunnen veroorzaken. Daarnaast vonden we maar liefst 16 nieuwe genen die een rol spelen bij de neurotransmissie, bij de communicatie tussen hersencellen onderling. En ook nog drie nieuwe genen die essentieel zijn voor de ontwikkeling van de synaps, de ruimte tussen twee hersencellen. Zo geeft de fruitvlieg ons een uniek inkijkje in ons eigen verstand. We krijgen zicht op de sleutelspelers, hoe ze in groepen samenwerken en wat daarbij kan misgaan.”
Toch te beïnvloeden?
Die functionele groepering van genen biedt ook meer kans om meerdere ziektebeelden met een verstandelijke beperking met maar één medicijn te behandelen. Schenck: “In zo’n groep VB-genen leiden foutjes in diverse genen uiteindelijk misschien tot een en hetzelfde probleem. Als je dan een middel vindt om precies dat probleem aan te pakken, dan werkt dat middel waarschijnlijk ook voor al die andere genetische foutjes die in dezelfde groep zitten. We hopen dat we zo de ontwikkeling van een therapie voor patiënten kunnen versnellen. Hoewel we lang dachten dat aan een verstandelijke beperking niets te doen is, blijkt dat soms toch mogelijk. In onze fruitvliegmodellen en in een aantal muismodellen is het mogelijk de hersenfunctie van de dieren te verbeteren, nadat ze zijn opgegroeid met de genetische defecten.”
