Twee belangrijke Alzheimer-ontdekkingen

muis-300x168Kerstin Wirz ontdekte dat een in Alzheimeronderzoek veelgebruikt muizenmodel niet goed geschikt is voor onderzoek aan de werking van zenuwcellen in deze ziekte en ze vond dat bepaalde transcriptiefactoren mogelijk de oorzaak zijn van de ontregeling van een groep van synaptische genen in de vroege stadia van Alzheimer.

Wirz onderzocht de vroege moleculaire veranderingen en de functionele implicaties daarvan in het ziekteproces zoals dat optreedt in de hersenen van Alzheimerpatiënten. Ze onderzocht hersenmateriaal van patiënten die nog geen symptomen hadden en van mensen die al wel merkbaar achteruit gingen. Deze analyse bracht twee clusters van genen aan het licht die gereguleerd zijn gedurende de zeer vroege stadia van de ziekte. Meest opvallend was dat zenuwcellen actiever worden. Op twee manieren ging Wirz aan de slag met vervolgonderzoek om uit te zoeken of dit pathologisch of juist beschermend is.

In muizen werkt het anders
Allereerst deed ze een vergelijkende analyse van genexpressieveranderingen in een veelgebruikt muizenmodel voor de ziekte van Alzheimer. Het menselijke genexpressieprofiel vertoonde nauwelijks overeenkomsten met de veranderingen in de Alzheimer-muis. De muizen lieten een plaque-geinduceerde immuunresponse zien, maar de synaptische veranderingen kwamen niet overeen met de mens. Daaruit concludeert Wirz dat deze muis geen goed model is voor het bestuderen van de veranderingen in zenuwcellen die ten grondslag liggen aan de ziekte van Alzheimer.

Ten tweede onderwiep zij de humane genexpressiedataset aan een analyse om transcriptiefactoren (TFs) te identificeren die de belangrijkste regulatoren zijn van de genclusters die het vroege stadium van de ziekte kenmerken. Dit leverde vijf TFs op die zij vervolgens verder bestudeerde in gekweekte corticale zenuwcellen. Het meest opvallende resultaat was dat door het tot overexpressie brengen van een aantal van deze TFs een deel van het genexpressieprogramma dat wordt geïnduceerd in de hersenen van Alzheimerpatiënten in gekweekte cellen werd nagebootst. Door dit resultaat is het nu mogelijk om de functionele effecten van dit complexe genexpressieprogramma verder te onderzoeken en te bepalen of verhoogde synaptische activiteit zenuwcellen beschermt of juist ziek maakt in de allereerste stadia van Alzheimer.

Bron: VU