Commissie Integriteitsbewaking Nederland constateert ernstige mistanden in gang van zaken bij het Propatria-onderzoek (ISRCTN38327949)
Array
Ingezonden brief van Commissie Integriteitsbewaking Nederland aan Agnes Kant
Geachte mevrouw Kant,
Onze organisatie houdt zich bezig met het uitvoeren van integriteitsonderzoeken binnen de samenleving in brede zin. Wij richten ons op misstanden in instituten. Dat kunnen zijn overheidsorganisaties, universiteiten en ziekenhuizen. In het kader van ons lopend onderzoek naar de gang van zaken bij het Propatria-onderzoek (ISRCTN38327949) hebben wij een aantal ernstige zaken geconstateerd.
Hierbij vragen wij u aandacht voor het volgende.
Ingevolge artikel 33, lid 2 Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen is het verboden een wetenschappelijk onderzoek uit te voeren zonder een protocol waarover een positief oordeel is verkregen, dan wel in strijd daarmee.
In casu is aantoonbaar in strijd met het protocol waarvoor een positief oordeel is verkregen gehandeld. Immers, niet alleen is de hypothese van het onderzoek veranderd nadat het positief oordeel was verkregen (nl. van patienten met severe acute pancreatitis naar patienten met predicted severe acute pancreatitis), ook is de in het proefplan aangekondigde interimanalyse nadat 100 proefpersonen de trail hadden doorlopen verdwenen en is de interimanalyse verschoven naar het punt 184. Hierover wordt nergens een verklaring gegeven; laat staan dat hiervoor goedkeuring is gegeven.
Deze wijzigingen lijken wellicht gering maar hebben wel tot gevolg gehad dat er extra doden zijn te betreuren. Gezien de lage realisatiegraad severe acute pancreatitis na 100 – die de onderzoekers nog steeds geheim houden – is het percentage doden relatief veel hoger dan de 10-30% die normaal gelden bij severe acute pancreatitis. Normaliter zou het constateren van een hogere realisatiegraad betekenen dat het onderzoek zou worden stopgezet totdat hierover duidelijkheid bestaat. Hiervan moet ook mededeling aan de proefpersonen worden gedaan ingevolge artikel 10 Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen.
Wij brengen onder anderen U op de hoogte van onze bevinding zodat U desgewenst actie kunt ondernemen op onze melding. Aan het einde van ons onderzoek zal in onze openbaar te maken rapportage de reactie van elk van de betrokkenen, Tweede Kamerleden, IGZ, Openbaar Ministerie, CCMO enz., worden beoordeeld. Doel hiervan is om te analyseren of en zo ja in hoeverre de bescherming van de proefpersonen onder de Wet Medisch-Wetenschappelijk Onderzoek met Mensen serieus wordt genomen of dat de tekst van die wet slechts een dode letter is.
Hoogachtend,
Commissie Integriteitsbewaking Nederland
10 thoughts on "Commissie Integriteitsbewaking Nederland constateert ernstige mistanden in gang van zaken bij het Propatria-onderzoek (ISRCTN38327949)"
Comments are closed.
Watging er mis bij het Propatria-onderzoek (ISRCTN38327949)?
De kernpunten op een rijtje:
1. Er was geen veiligheidstudie uitgevoerd voordat een Phase III studie werd aangevangen;
2. In het proefplan is de te toetsen hypothese een vermindering van het voorkomen van infectieuze complicaties bij patienten met ernstige pancreatitis. Later, na goedkeuring van het protocol, is dit veranderd in patienten met VOORSPELDE ernstige pancreatitis.(zie
http://www.biomedcentral.com/1471-2482/4/12/prepub)
3. Er is gelogen over de realisatiegraad van het aantal patienten dat een ernstig verloop van acute pancreatitis zou krijgen bij de berekening van de steekproefomvang. De steekproefomvang was aanvankelijk N = 188 onder alfa = 0.05 en een power van 80%. Volgens Besselink et al. was bij N = 188 rekening gehouden met zogenaamde false positieven (hun terminologie) van 50%. De berekening klopt dat niet.
Later na wijziging van hun aangeboden artikel is het percentage van 50% uit de tekst verdwenen en is gesteld (na goedkeuring van het protocol) dat de steekproefomvang gedurende de loop van de studie zou worden herberekend.
Dit is gebeurd nadat 100 proefpersonen de proef hadden doorlopen. In de Lancetpublicatie staat vervolgens weer dat de realisatiegraad 60% was (up to 40% van de patienten met voorspeld ernstige acute pancreatitis zouden een mild verloop hebben). Aangezien 60% groter is dan de 50% in het proefplan is logischerwijs niet te begrijpen waarom de steekproefomvang N moest worden uitgebreid.
3. Er is gelogen over de interimanalyse. Deze zou worden uitgevoerd nadat de helft van de patienten de proef hadden doorlopen. Dat was bij 100 (dat is de helft van N = 188 12 personen wegens uitval). Deze interimanalyse is nooit uitgevoerd na 100 maar pas bij 184. Kennelijk was 184 dus de NIEUWE helft van de proef en was de nieuwe N dus 2 x 184 is gelijk aan 368.
4. De proef is gestopt nadat 298 proefpersonen waren afgehandeld. Waarschijnlijk was het geld op. Een vraag hierbij is of Senternovem niet onjuist is voorgelicht door Besselink/Gooszen et al. Volgens het proefplan was de beoogde studieduur 24 maanden. Voor 368 proefpersonen zijn echter 48 maanden nodig.
5. De onderzoekers en de data monintoringcommissie waren bevooroordeeld ter zake van het positieve effect van Ecologic 641 (het testproduct). Zij hebben het verkeerde model van de stopregel van Snapinn toegepast (het normaal model uit het boek van Schouten in plaats van het binominale model uit het artikel van Snapinn; dat gebeurt als men afgeleide bronnen citeert zonder deze zelf te raadplegen of te begrijpen. Ter zake van een binaire uitkomst (endpoint: adverse event or not) dient het binominale model te worden toegepast).
Eindconclusie:
Het onderzoek kent diverse methodologische flaws. Ernstiger is dat de proefpersonen door schending van de wet door de onderzoekers c.s. niet de bescherming hebben gekregen die de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen voorschrijft. Hiervan is melding gedaan aan de Nederlandse Inspectie Gezondheidszorg en aan diverse politici.
Commissie Integriteitsbewaking Nederland
On the Net:
Dutch probiotics disaster is revealing dark sides of medical science, including increased lab animal use. Alternatives may require tearing down some holy houses.
Recently, Dutch research on probiotics was headline news. As many as 24 died in a group of 150 patients with acute pancreatitis treated with probiotics (‘benign’ bacteria), while the control group counted ‘ only’ 9 dead.
In the Netherlands each year about 3000 people suffer from pancreatitis, mainly due to excessive alcohol use and gal (bladder) stones. It leads to increased permeability of the intestines for bacteria, which may cause a deadly blood poisoning. In the experiment the probiotics were administered to reduce gut permeability. Unfortunately, it didn’t work.
In the societal debate that followed several dark practices are being revealed. For example the question is being raised why the researchers waited so long to report their findings and why there hasn’t been done more research beforehand.
Newspapers report that the researchers discovered the disastrous outcomes by the end of October 2007, while they waited until Wednesday January 23 to publicly report the case, almost three months later, presumably because they wanted to have their findings published in the leading journal The Lancet first. It seems as if the researchers considered publication to be more important than public health and disclosure of information to society.
Dood door schuld in Propatria-trial? Is hier sprake van een systematische fout en wanneer reageert het Openbaar Ministerie?
Medici maken regelmatig fouten. Ook wanneer zij klinische producttesten uitvoeren zonder goed te begrijpen waar zij mee bezig zijn.
http://www.umcn.nl/userfiles/other/Strafrecht_Anesthesiologie.pdf
In de Propatria product test van het commerciele product Ecologic, die gesubsidieerd werd door het Ministerie van economische zaken, waren 15 METC betrokken bij de goedkeuring van het proefplan. Toch bleken deze METC niet in staat om de probiotics disaster met 15 extra doden af te wenden. Hoe kan dat?
Zijn de personen in deze commissie niet capabel of staan zij onvoldoende kritische ten opzichte van de uitvoering van hun wettelijke taak die gelegen is in de bescherming van proefpersonen?
Klaarblijkelijk was dat het geval in de propatria product test, want stelt u eens voor als er 15 doden vallen als gevolg van het drinken van een frisdrank op de markt (die dan niet door 300 personen worden genuttigd maar door tien- of honderduizenden). Wedden dat de voedsel-en warenautoriteit meteen de verspreiding van dat middel laat stilleggen en een uitgebreid en snel onderzoek uitvoert met in haar slipstream het openbaar ministerie?
Niet bij de propatria product test, want die is vermomd in een ‘wetenschappelijk’ jasje en het ging hier toch maar om mensen die al ernstig ziek waren (stilzwijgende implicatie: die zouden toch al doodgaan).
Maar is de Wet wetenschappelijk medisch-Onderzoek met mensen nu niet juist bedoeld om Doctoren Dead geen vrijspel te geven?
De PROPATRIA doden stierven als helden. Niet voor het Vaderland, maar voor Ecologic en de ‘eer’ van de onderzoekers.
Er waren er een paar die niet mee wilden doen met de proef en ‘nee’ zeiden nadat ze het Yakult ‘baat het niet, het schaadt ook niet’ verhaaltje van de proefleiders hadden aangehoord.
Dutch probiotics disaster is revealing dark sides of medical science, including increased lab animal use. Alternatives may require tearing down some holy houses.
Recently, Dutch research on probiotics was headline news. As many as 24 died in a group of 150 patients with acute pancreatitis treated with probiotics (‘benign’ bacteria), while the control group counted ‘ only’ 9 dead.
In the Netherlands each year about 3000 people suffer from pancreatitis, mainly due to excessive alcohol use and gal (bladder) stones. It leads to increased permeability of the intestines for bacteria, which may cause a deadly blood poisoning. In the experiment the probiotics were administered to reduce gut permeability. Unfortunately, it didn’t work.
In the societal debate that followed several dark practices are being revealed. For example the question is being raised why the researchers waited so long to report their findings and why there hasn’t been done more research beforehand.
Newspapers report that the researchers discovered the disastrous outcomes by the end of October 2007, while they waited until Wednesday January 23 to publicly report the case, almost three months later, presumably because they wanted to have their findings published in the leading journal The Lancet first. It seems as if the researchers considered publication to be more important than public health and disclosure of information to society.
For the sake of publication this kind of experiments, including the probiotics study, is conducted in a so-called ‘double blind’ way. Neither the physician, nor the patient knows who is treated and who is in the control group. Actually, the research should be called ‘triple blind’, because in addition the researchers only learn about the results when the experiment is finished. This procedure has historically developed out of awareness that biasses may affect the outcomes, e.g. through the placebo effect. This reveals a first major weaving error in medical thinking: Since the placebo effect is real, it is very paternalistic to refuse to use it to treat (certain groups of) patients. It is exactly this almost phobic response of established medical science that results in flourishing alternative healing practices, with all its associated risks, such as the tragic death of the Dutch actress Sylvia Millekam who died of breast cancer presumably because she had not been treated at an early stage by regular physicians.
However, the problem is many times as big as this. The urge to publish in leading journals seems to be inhibiting the higher goal of saving human lives. Many of the dead (at least about 15 of them) in the probiotics experiment could almost certainly have been prevented when the researchers had statistically monitored the results while the research was in progress. Then the absence of a desired treatment effect would probably have become clear at a much earlier stage, and the experiment could have been stopped. In addition this monitoring would have enabled the researcher to take a close look at the unanticipated deaths, e.g. with further autopsy and blood cultures to find out what was going on. Instead, the researchers were surprised only after the fatal incidents had occurred, and this was not necessary. For, when the proposed less blind approach would have given more desirable results, it would still be possible to do a triple blind study for scientific confirmation, almost without risk to public health. The price to pay is the researcher’s chances for a sexy publication, because the latter study would be revealing not much more than a confirmation of what was to be expected.
Modern science seems to be lacking much of this hypothesis and solution driven research. To clarify this point the second dark side of the probiotics affair must be introduced first, and that is the supposed need for more underlying research.
The probiotics study in humans was based on the promising results of only one study with about 40 rats, so the newspapers report, and because probiotics had not been designated as medication, toxicity tests had not been conducted beforehand.
Members of parliament in the Netherlands are now calling for more information about the benefits of animal experiments and may even consider more strict rules for such studies. In addition, according to the Volkskrant newspaper of February 12, the Dutch pancreas specialist Hein Gooszen almost certainly announced more lab animal experiments when he stated: ‘There is no underlying research thinkable that can protect against these unexpected results. We are now going back to the laboratory, designing experiments to find out about the cause’. Unfortunately, both statements need to be seriously qualified.
First, the need for experiments. It is well known that extrapolation of research to humans may be problematic. As a result, in the opinion of many scientists proper underlying research requires more rat studies and probably also experiments on monkeys. At the same time recent experiences in Dutch society, including Rijswijk (Netherlands, protests against research facilities for moneys) and Venray (recent animal extremism) have indicated considerable and growing societal resistance against lab animal use, certainly in case of monkeys. This is also indicated by the fact that the Dutch government has recently decided to spend more money on developing alternatives for lab animal experiments.
It is unlikely that many researchers will opt for alternatives. Most scientists will successfully refer to the probiotics debacle to argue that experiments, including research on monkeys, are necessary.
Crucial here for its societal legitimacy is the question whether or not alternatives are available. A serious problem for medical science is that alternatives can easily be designed, certainly when politics would support it and when research priorities would be focussing on saving human lives instead of publishing in leading journals.
For many years thousands of humans are dying from acute pancreatitis. Most of them are examined and treated, and accordingly there is a lot of data and experience that scientists can learn from. Think about all the possibilities when the data would be collected in a world-wide database and when from now onwards data about new patients would be collected systematically! Modern data-mining techniques would allow the formulation of specific hypotheses about the more successful treatments and specialists, and also about which physicians may have a nice image, but in reality generate poor results. Clearly, medical specialists and hospitals will be scared to death to provide this highly sensitive information. Suppose it was shown you are performing poorly and your unit must be closed down, as happened some time ago to the heart-surgery unit in Nijmegen! At the same time it is clear that public interest must prevail here over the interests of the individual specials, no matter how holy his house may have been. Perhaps the problems of protecting personal information may need to be dealt with, but certainly the scientist will have to reconsider his duties. For, such epidemiological research may indicate, but can never prove that one treatment is better than another. Therefore, it is very difficult to produce hard scientific publications. Nevertheless this route is effective and promising, because when large scale epidemiological research generates a strong indication that a treatment may work, than science can still do it’s controlled, finally even triple blind research. This route would take science back to its origin, namely to saving human lives and improving quality of life, moving away from routine and blind publication urges involving the use of many laboratory animals and putting human lives at stake.
Waarom nog monitoren van klinische trials.
Een aantal jaren geleden werden de vennoten van een groot Amerikaans accountantskantoor elk veroordeeld tot een schadevergoeding omdat een van de compagnons de secretaresse in de billen had geknepen. In een hypocriet land als de VS leidde dit tot een toegewezen miljoenenclaim voor het blondje.
In Nederland staan we gelukkig met beide benen op de grond. Als er 15 extra doden zijn te betreuren is dat jammer maar tot schadevergoedingen, laat staan tot een strafrechtelijke vervolging leidt zo iets niet. Hoewel het onderzoek van IGZ loopt nog tegen de onderzoeksgroep Besselink/Gooszen uit Utrecht.
Het was daarom leuk te lezen op het internet dat Besselink c.s. een bekentenis heeft afgelegd.
Wat is namelijk het geval?
Zij schrijven:
“When the monitoring committee would have advised us to stop the trial at interim-analysis, our study would not have provided us with the hard evidence against the routine use of probiotics in patients with predicted severe acute pancreatitis we have today. The monitoring committee has previously stated that it would also have completed the trial when the groups would have been unblinded…”
http://www.bmj.com/cgi/eletters/336/7639/296-b
Leuk om te lezen. Maar wat voor bekentenis.
Welnu, de Commissie Integriteitsbewaking wees zo’n week geleden er al op dat de proefpersonen bescherming genieten op grond van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Monitoring van een lopende trial is een van de safe guards om aan het belang van de proefpersonen recht te doen.
Bij de (verschoven) interimanalyse punt 184 was er een verschil in doden tussen beide groepen van 14 : 6 (probiotica groep) en 6 (placebo groep) (cijfers van Besselink c.s.). Aangezien volgens de eigen bewering van Besselink c.s. de probioticagroep veel zieker was (hun verzinsel!!!) zou unblinding dus hebben laten zien dat in een veel ziekere groep (volgens Besselink de placebogroep) toch veel minder doden zijn gevallen dan in de probioticagroep.
De door Besselink c.s. verzonnen skewed randomization werkt hier opeens in hun nadeel… bij het verdedigen van hun prutswerk.
Ernstiger is echter te moeten constateren dat zij de belangen van ernstig zieke proefpersonen, en daarmee de wet, aan hun laars lappen door in het voorgaande citaat te stellen dat zij toch gewoon door zouden gaan, ondanks alle contra-indicaties (minder doden in een volgens hen veel ziekere controlegroep).
Kennelijk hebben wij niet alleen met prutsers te maken maar ook met gewetenloze karakters.
Dat is dus een overtreding van
Erratum:
“Aangezien volgens de eigen bewering van Besselink c.s. de probioticagroep veel zieker was (hun verzinsel!!!) zou unblinding dus hebben laten zien dat in een veel ziekere groep (volgens Besselink de placebogroep) toch veel minder doden zijn gevallen dan in de probioticagroep.”
moet zijn:
De (probiotica)groep was veel zieker en had volgens Besselink c.s. Deze loze stelling als duiveltje uit de doos wordt naar voren gebracht om het verschil in doden te verklaren bij punt 184.
De vraag is dan wel hoe Besselink heeft geconstateerd dat die (probiotica)groep veel zieker was (wordt daarmee bedoeld dat er meer gevallen van gerealiseerde ernstige acute pancreatitis voorkwamen?), omdat het aantal gevallen van gerealiseerde ernstige acute pancreatitis niet is vastgesteld op dat moment, althans dat cijfer wordt verborgen gehouden.
Want wat als de realisatiegraad in beide groepen gelijk ligt. Daarom wordt de realisatiegraad geheim gehouden want op het einde van de trial blijken die cijfers voor beide groepen ongeveer gelijk te zijn (de randomisatie was toch geslaagd). Er wordt daarom maar weer gezegd dat het aantal intensieve zorg opnamen na 72 uren veel groter was in de (probiotica)groep met de meeste doden dan in de andere (controle)groep. Zo kan de realisatiegraad geheim blijven.
Trouwens 29 IC in de probioticsgroep correspondeert met 14 doden in die groep terwijl de 22 IC opnamen in de controlegroep correspondeert met 6 doden. De verhouding IC-opnamen/doden is ca. 48% in de probioticagroep en in de placebogroep ca 27%. Een procentueel verschil van 77,8%. De meer opnamen op de IC kunnen dus niet alle extra doden in de probioticagroep verklaren.
Kennelijk is er al een fataal effect van het broeisel van Winclove na punt 184 te constateren.
Bovendien werd het mengsel van Winclove zo snel mogelijk toegediend en maximaal binnen 3 dagen na opname dus vooral gedurende 3 dagen na ziekenhuisopname. Het smoesje dat Ecologic niets met de IC opnamen heeft te maken (“het veel zieker zijn”) gaat dus helaas niet op.
Wat rest is dat Besselink en de zijnen heeft laten zien dat zij een publicatie in hun vakblaadje belangrijker vinden dan mensenlevens.
De door Besselink c.s. verzonnen skewed randomization werkt hier opeens in hun nadeel… bij het verdedigen van hun prutswerk.
Het advies aan patienten is om voorlopig niet mee te doen aan clinical trials a.k.a. product tests. Nu noch de politiek, noch artsen, noch onderzoekers de veiligheid van proefpersonen garanderen is het niet meer verantwoord om mee te doen aan dit soort experimenten.
Dit sluit hierop aan
http://www.mednet.nl/content/html/38.asp?nb_id=9557
Echter de medische ethiek is hiermee nog steeds niet thuis.
Ach, maak je toch niet druk om die 15 dooie alcoholisten. Who cares?
De politiek in elk geval niet. SP, Pvda noch CDA-kamerleden die zijn aangeschreven door Integriteitsbewaking Nederland hebben nul op het request gehad.
Geen enkele reactie! NADA! Zelfs niet een bevestiging van de ontvangen mailberichten.
Nu hebben ze het in Den Haag (PvdA) over plichten van burgers en niet langs de zijlijn gaan staan. Ook de SP heeft haar mond vol van participatie van burgers in het maatschappelijke debat.
Allemaal lullepot om stemmetjes te trekken. Het disrespect van de diverse politici is ons ondertussen wel duidelijk geworden.
Hier het voorlopige lijstje:
1. [email protected],
2. [email protected],
3. [email protected],
4. [email protected]
P.S. Nog een berichtje uit het buurland, waar ingenieur die verkeerd had gerekend wel een straf kreeg opgelegd.
AMSTERDAM – Een Duitse rechtbank heeft een bouwkundig ingenieur dinsdag veroordeeld tot achttien maanden voorwaardelijke gevangenisstraf. De rechtbank acht de man medeverantwoordelijk voor de instorting van een ijshal, waarbij vijftien mensen omkwamen.
In Duitsland kan het dus wel (het veroordelen van falende academici); nu nog in Nederland.
Integriteitsbewaking Nederland,
Platform Burgerdiscussie.