Recente resultaten gentherapie bij erfelijke netvliesziekte
ArrayRecente resultaten gentherapie bij erfelijke netvliesziekte
Leber congenitale amaurose (LCA, aangeboren blindheid van Leber) is een ziekte, waarbij de lichtgevoelige cellen in het oog vanaf de geboorte niet goed meer werken. Door een mutatie in het RPE65 gen, één van 20 genen betrokken bij LCA, wordt het zicht steeds slechter en zijn mensen met LCA vaak al op jonge leeftijd blind. In 2008 werden de eerste patiënten behandeld met gentherapie, waarbij een gezond RPE65 gen, verpakt in viruseiwitten, in het netvlies werd gebracht. Gentherapie is een goede optie voor deze patiënten omdat de lichtgevoelige cellen (staafjes en kegeltjes) en het pigment epitheel, waarin het RPE65 eiwit actief is, nog intact zijn. De therapie leek kansrijk, want een aantal van de in 2008 behandelde personen vertoonden aanvankelijk een duidelijke verbetering. Hun lichtgevoelige cellen werkten beter en ze konden voor het eerst moeiteloos door een doolhof met obstakels lopen, zo vertelt Hoogleraar ooggenetica Frans Cremers, over recente ontwikkelingen in gentherapie voor erfelijke oogziekten.
Tijdelijke verbetering
Hoe gaat het nu met deze patiënten? Dat wordt beschreven in twee publicaties in the New England Journal of Medicine (NEJM). Vijftien patiënten, onder wie twee van wie het genetisch defect in mijn onderzoeksgroep in de afdeling Genetica van het Radboudumc werd opgehelderd, werden over meerdere jaren gevolgd. Ongeveer de helft kreeg een duidelijk beter zicht in de eerste 3 jaar na de behandeling. Daarna ging het gezichtsveld echter achteruit. Welke verklaringen zijn er? In één van de twee studies werden ook Briard honden met een RPE65 mutatie met gentherapie behandeld. Hun gezichtsveld verbeterde wel langdurig. Dat komt waarschijnlijk omdat deze honden veel minder RPE65 nodig hebben dan de mens. Mogelijk is dat de oorzaak voor het tijdelijke effect van de gentherapie bij de mens.
Hogere dosis?
Zou een hogere dosis van het virus met daarin het RPE65 gen de oplossing zijn? Dat is onwaarschijnlijk, want juist vijf van de acht patiënten die de hoogste dosis van het virus kregen, ontwikkelden milde ontstekingsreacties. Er wordt momenteel gewerkt aan andere mogelijkheden om de hoeveelheid RPE65 eiwit te verhogen. De onderzoekers zagen ook dat het centrale deel van het behandelde netvlies dunner werd, vergeleken met het onbehandelde oog. Een effect dat mogelijk voorkomen kan worden door de gentherapie niet via één grote injectie uit te voeren, maar te verspreiden over enkele kleinere injecties, of andere toedieningsmethoden te ontwikkelen.
RNA-therapie
Er zijn al 125 genen bekend die betrokken zijn bij erfelijke vormen van afbraak van het netvlies. Daarvoor zijn vergelijkbare vormen van gentherapie in ontwikkeling. Begin 2014 werden bijvoorbeeld veelbelovende resultaten gepubliceerd over gentherapie bij choroideremiepatiënten. Dr. Rob Collin van de afdeling Genetica in het Radboudumc is ook bezig met de ontwikkeling van een eigen RNA-therapie. De klassieke gentherapie behandelt een ziekte door de code van een gezond gen (DNA) in menselijke cellen te brengen. Het ingebrachte gen moet de nadelen van het kapotte (gemuteerde) gen opheffen en zo de ziekte genezen. Collin probeert met speciale stukjes RNA (antisense oligonucleotiden) vertaalfouten naar eiwitten te repareren. Meer informatie daarover in Blind door een typefout.
Ondanks de veelbelovende resultaten maken de artikelen Long-Term Effect of Gene Therapy on Leber’s Congenital Amaurosis en Improvement and Decline in Vision with Gene Therapy in Childhood Blindness in The NEJM duidelijk dat verder onderzoek nodig is om de mogelijkheden van gentherapie volledig te benutten.”
Bron: Radboudumc
