Gedetailleerde reactie UMC Utrecht op gezamenlijk adviesrapport IGZ, CCMO en VWA over de PROPATRIA-studie
Array
B. PUNTSGEWIJZE REACTIE OP KRITISCHE BEVINDINGEN OVER DE UITVOERING VAN DE PROPATRIA-STUDIE.
1.Patienten zijn in de studie geïncludeerd voordat de goedkeuring door de Medisch Ethische Toetsingscommissie voor het protocol verkregen was (B.05)
Deze bevinding berust volgens het UMC Utrecht op een misverstand. Het protocol van de PROPATRIA-studie is door de centraal toetsende METC van het UMC Utrecht goedgekeurd op 23-9-2003. Deze centrale goedkeuring was voldoende voor andere centra om met het onderzoek te kunnen starten. De eerste patient (code J20) werd ruim 3 maanden na de centrale goedkeuring geïncludeerd (op 2-1-2004, zie pagina 15 IGZ-rapport).
De IGZ bevestigt bovenstaande in een amendement bij het rapport.
2.Het gebruik van Case Report Forms die herleidbaar zijn tot individuele patienten (B.12; privacy aspect);
De onderzoekers erkennen dat zij tijdens het onderzoek de veiligheid van patienten hebben laten prevaleren boven hun privacy. Er zijn echter geen patientgegevens in de openbaarheid gebracht. Patientdossiers kregen naast een code (bijvoorbeeld Patient A2) ook een tijdelijke sticker met de naam van de patient om verwisseling (bijvoorbeeld van patienten A2 en A12) op de vaak drukke verpleegafdelingen te voorkomen.
3.Het gebruik en de aanpassing van onderzoeksgegevens zonder instemming van de hoofdonderzoeker (B.13).
In een aantal gevallen is een onjuist ingevoerde ‘ziektescore’ (APACHE score) achteraf in de database verbeterd. Hiervoor hadden de onderzoekers mondelinge toestemming van de hoofdonderzoekers. In toekomstig onderzoek wordt erop toegezien dat instemming altijd schriftelijk wordt vastgelegd. Overigens hebben de hoofdonderzoekers achteraf alsnog schriftelijk toestemming hiervoor gegeven.
4.Bij de onderzoeker dan wel verrichter was een onvolledige specificatie van het
onderzoeksproduct op stamniveau aanwezig (B.15)
In het UMC Utrecht en de Acute Pancreatitis Werkgroep Nederland was gespecialiseerde kennis aanwezig over het onderzoeksproduct, ook op stamniveau. Het onderzoeksproduct was zelfs ontworpen door onderzoekers van het UMC Utrecht. Zij kozen in het laboratorium de stammen probiotische bacterien uit die waarschijnlijk het meest effectief zouden werken bij deze groep patienten. Zij sloten stammen uit die in het verleden mogelijk bijwerkingen hadden vertoond. De samenwerkende fabrikant betrok de uitgekozen stammen van externe internationale leveranciers en mengde ze tot het eindproduct. Het UMC Utrecht vergewiste zich ervan dat de fabrikant voldeed aan de veiligheidsspecificaties voor voedingssupplementen.
5.Over de veiligheid en werkzaamheid van Ecologic 641 was voor de start van de studie onvoldoende informatie beschikbaar (B.17)
In vergelijking met de meeste andere onderzoeken met probiotische voedingsmiddelen was over Ecologic 641 veel bekend. Terugkijkend vindt het UMC Utrecht het bij toekomstig onderzoek onder zulke bijzondere groepen patienten verstandig uitgebreider vooronderzoek te doen, zoals ook de IGZ adviseert. Tegelijk had zulk vooronderzoek in het geval van PROPATRIA vrijwel zeker niet tot andere uitkomsten geleid.
Uitgebreid vooronderzoek onder proefdieren en gezonde proefpersonen (‘Fase I onderzoek’) is bij voedingsmiddelonderzoek geen vereiste. Dieronderzoek met Ecologic 641 tijdens het PROPATRIA-onderzoek bracht geen schadelijke effecten aan het licht.
6. Ten tijde van de interim-analyse is er geen actie ondernomen voor de onderzoekers en verrichter inzake het niet melden van ongunstige voorvallen door de onderzoekers aan de verrichter, safety- en monitoringcommissie of de METC (B.20).
Met de kennis van vandaag, ná het PROPATRIA-onderzoek, is de METC van het UMC Utrecht extra alert op (het melden van) SAE’s.
Het door de onafhankelijke METC goedgekeurde studieprotocol van het PROPATRIA-onderzoek vroeg niet van deelnemende centra om elk sterfgeval onmiddellijk als ‘serious adverse event’ (SAE) te melden bij de safety- en monitoringcommissie of de METC. Wettelijke regels schreven dat ook niet voor. De METC en de safety- en monitoringcommissie waren wel op de hoogte van alle sterfgevallen ten tijde van de interim-analyse.
De medische literatuur (5) adviseert overigens voorzichtig te zijn met het continu monitoren van gegevens in klinisch onderzoek omdat waardevol onderzoek daardoor soms ten onrechte voortijdig kan worden stopgezet. Tijdens veel studies treden bij kleine aantallen toevallige verschillen op die later weer verdwijnen.
Het overlijden van patienten is en was helaas gebruikelijk bij ernstige acute pancreatitis en werd daardoor vaak niet gezien als een mogelijke ‘bijwerking’ van een probiotisch voedingssupplement. De safety- en monitoringcommissie heeft bij de interim-analyse, volgens richtlijnen van internationale deskundigen op het gebied van klinisch onderzoek (5), de tussentijdse uitkomsten geïnterpreteerd in het bredere licht van de toen beschikbare kennis over de ziekte en het onderzoeksproduct. Op dat moment waren probiotische voedingsmiddelen nog nooit in verband gebracht met sterfte en waren de twee onderzoeksgroepen, waarschijnlijk door toeval, moeilijk vergelijkbaar.
7.De opgetreden ongunstige voorvallen in de PROPATRIA studie zijn voor 31 van de 33 overledenen niet gemeld aan de verrichter of de bevoegde instantie (METC) (B.22).
Het door de onafhankelijke METC goedgekeurde studieprotocol van het PROPATRIA-onderzoek vroeg niet van deelnemende centra om elk sterfgeval onmiddellijk als ‘serious adverse event’ (SAE) te melden bij de safety- en monitoringcommissie of de METC. Wettelijke regels schreven dat ook niet voor. De METC en de safety- en monitoringcommissie waren wel op de hoogte van alle sterfgevallen ten tijde van de interim-analyse. Met de kennis van vandaag, ná het PROPATRIA-onderzoek,is de METC extra alert op (het melden van) sterfgevallen als SAE’s.
8.De IGZ stelt dat het vermelden, in de Lancet en BMC Surgery artikelen, dat het onderzoek “volgens de principes van good clinical practice†is uitgevoerd gelijk staat aan een verplichting hiertoe (B.23).
Met opmerkingen in hun rapportages in The Lancet en BMC Surgery bedoelden de onderzoekers te zeggen dat zij alvast wel in de geest van deze GCP-richtlijnen hadden proberen te handelen, zoals door gebruik te maken van een Data Safety and Monitoring Committee. De onderzoekers erkennen achteraf dat het opnemen van deze opmerkingen onhandig was en misverstanden kon oproepen. In het studieprotocol werd niet geclaimd dat het onderzoek volgens GCP-richtlijnen zou worden uitgevoerd. Deze richtlijnen waren op dat moment in Nederland ook nog niet van kracht.
Voetnoten:
(1) Banks PA. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Practice guidelines in acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2006;101:2379-2400,
(2) Olah A, Belagyi T, Issekutz A, Gamal ME, Bengmark S. Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis. Br J Surg 2002; 89: 1103-7
(3) Besselink MG, Timmerman HM, Buskens E, Nieuwenhuijs VB, Akkermans LM, Gooszen HG; Dutch Acute Pancreatitis Study Group. Probiotic prophylaxis in patients with predicted severe acute pancreatitis (PROPATRIA): design and rationale of a double-blind, placebo-controlled randomised multicenter trial [ISRCTN38327949]. BMC Surgery 2004;4:12
(4) Lutgendorff F. Defending the barrier. Effects of probiotics on endogenous defense mechanisms. Proefschrift Universiteit Utrecht, 4/12/2009.
(5) Pocock SJ. When to stop a clinical trial. BMJ 1992; Grant AM, Stopping Clinical Trials Early. BMJ 2004; Grant AM, Altman DG, Babiker AB, Campbell MK, Clemens FJ, Darbyshire JH, Elbourne DR, McLeer SK, Parmar MKB, Pocock SJ, Spiegelhalter DJ, Sydes MR, Walker AE, Wallace SA and the DAMOCLES study group. Issues in Data Monitoring and Interim Analysis of Trials, www.hta.ac.uk/fullmono/mon907.pdf.
