Beter beeld van erfelijke spasticiteit aan de benen
ArrayHSP – hereditaire spastische paraparese – is een erfelijke vorm van spasticiteit aan de benen die langzaam toeneemt tijdens het leven. Deze zeldzame ziekte ontstaat door beschadiging van zenuwbanen in het ruggenmerg. Susanne de Bot, neuroloog bij het Radboudumc en Maasziekenhuis Pantein in Boxmeer, bracht deze patiëntengroep voor het eerst in Nederland uitgebreid in kaart. Ze beschreef een ernstige vorm van HSP en ontdekte een aantal nieuwe genen dat verantwoordelijk is voor de ziekte. Op 20 december promoveert ze bij het Radboudumc op haar onderzoek.
Hereditaire spastische paraparese (HSP) is eigenlijk een groep erfelijke aandoeningen. Het belangrijkste symptoom is spasticiteit – verhoogde spierspanning – aan de benen, die langzaam verergert tijdens het leven. Patiënten met HSP vertonen een stijf en houterig looppatroon en hebben soms moeite met het ophouden van hun urine en/of ontlasting. Ook kunnen ze last hebben van gevoelsstoornissen aan hun voeten. De ernst van de ziekte varieert enorm en ook de leeftijd waarop het zich openbaart. De een krijgt het al als kind, de ander pas op middelbare leeftijd of zelfs later.
Ziekte van Strümpell
In 1886 is HSP voor het eerst beschreven door neuroloog Adolf van Strümpell (de ‘ziekte van Stru?mpell’). Inmiddels zijn bijna 60 verschillende vormen bekend, waardoor het voor neurologen vaak lastig is vast te stellen welk type HSP een patiënt heeft. Er worden twee hoofdgroepen onderscheiden: pure HSP en complexe HSP. De laatste groep geeft extra symptomen, zoals een verstandelijke handicap, epilepsie, coördinatieproblemen en oog- of huidafwijkingen. Bij pure HSP gaan patiënten over het algemeen minder snel achteruit en blijven ze langer mobiel dan bij complexe HSP. Maar deze indeling is niet waterdicht. Elk type HSP moet nu nog via een aparte genetische test worden vastgesteld, wat diagnosticeren niet alleen lastig maakt, maar ook kostbaar. Patiënten moeten daardoor vaak lang wachten op een definitieve diagnose en in veel gevallen blijft die zelfs uit.
Nog geen geneesmiddel voorhanden
HSP is niet alleen een complexe, maar ook zeldzame aandoening. Per 100.000 inwoners in Europa hebben twee tot tien mensen (een vorm van) HSP. In Nederland wordt het aantal patiënten geschat op zo’n 1.700. ‘Er bestaat helaas nog geen genezende behandeling voor HSP’, vertelt Susanne de Bot, promovenda bij de afdeling Neurologie van het Radboudumc. ‘De huidige behandelingen richten zich vooral op symptoomverlichting, zoals het geven van spierverslappers, die overigens ook nadelen hebben, of medicijnen om een overactieve blaas te temperen. Vaak worden patiënten doorverwezen naar een revalidatiearts en krijgen ze fysiotherapie.’
Meer dan 30 genen
De Bot inventariseerde verschillende vormen van HSP aan de hand van gegevens uit een klinisch-genetische databank van het Radboudumc. Als gespecialiseerd verwijscentrum voor patiënten met (een verdenking van) HSP, verzamelden de afdelingen Neurologie en Genetica gegevens van alle HSP-patiënten die zij de afgelopen vijftien jaar hadden gezien en getest. Het ging in totaal om 186 patiënten, afkomstig uit 140 families. De Bot bracht twee grote groepen van in Nederland voorkomende SPG4- en SGP7-patiënten verder in kaart. De verschillende vormen van HSP worden aangeduid met de letters SPG (‘spastic paraplegias genes’) en genummerd in chronologische volgorde van ontdekking (SPG1, SPG2, etc.). Sinds het eerste ziekmakende gen werd gevonden, begin jaren negentig vorige eeuw, zijn 56 SPG’s beschreven. Ook zijn inmiddels meer dan 30 genen bekend die verantwoordelijk zijn voor HSP. Pas als het gen bekend is, kunnen patiënten daarop worden getest.
Ontzettend complex
‘Toen ik in 2008 startte met mijn promotieonderzoek, was genetisch onderzoek naar HSP in Nederland alleen mogelijk op vijf HSP-genen. Inmiddels ligt dat aantal boven de 20.’ Er vindt een enorme versnelling plaats in het onderzoek, merkt De Bot. ‘Maar het lastige is dat er allerlei HSP-vormen zijn met vergelijkbare symptomen, maar waarvoor een ander gen verantwoordelijk is, zoals SPG4 en SPG8. Hoe kan een neuroloog dan zien om welk type het gaat? Binnen die genen kunnen bovendien verschillende mutaties tot dezelfde klachten leiden. HSP is ontzettend complex. We weten wel wat de genetische fout is, maar nog niet waarom gebrek aan een bepaald eiwit leidt tot spasticiteit in de benen.’
SPG11: zeer ernstige vorm
In de literatuur wordt HSP vooral beschreven als vervelende handicap waarmee patiënten moeten leren leven. De Bot vecht die visie aan na ontdekking van een zeer ernstige vorm (SPG11) waaraan patiënten uiteindelijk vroegtijdig kunnen overlijden. ‘Deze HSP-vorm, zogeheten SPG11, is zeer heftig en begint op jonge leeftijd. Deze kinderen krijgen al op de lagere school leerproblemen, die toenemen tot ernstige verstandelijke handicap. Uiteindelijk kan het leiden tot niet meer spreken, slikproblemen en moeten sommigen worden gevoed via een sonde. Vaak overlijden patiënten aan een longontsteking tussen dertig en vijftig jaar. SPG11 is wereldwijd de meest voorkomende complexe HSP die recessief overerft, dus via vader en moeder. De test is pas sinds 2009 in Nederland beschikbaar, vandaar dat deze vorm hier niet eerder is beschreven.’
Overlap tussen HSP en ALS
Verder ontdekte De Bot de eerste familie ter wereld met een afwijking in het VCP-gen. Behalve spasticiteit aan de benen, hadden deze patiënten ook afwijkingen in de skeletspieren en een chronische botaandoening (ziekte van Paget). VCP-mutaties waren tot nu toe enkel beschreven bij patiënten met IBM (chronische spierontsteking), de ziekte van Paget, of ALS (amyotrofische laterale sclerose) – een zeer ernstige (dodelijke) spierziekte. ‘HSP was nog niet eerder in verband gebracht met een ALS-gen, maar deze ziektes hebben meer overlap dan we dachten. We hebben ook nog een familie ontdekt met een nieuw gen (SPG54) dat tot een vergelijkbare ernstige HSP-vorm leidt als SPG11 en al begint bij kinderen onder de twee. HSP is duidelijk meer dan een vervelende handicap.’
Bron: Radboudumc
