Experimenteel geneesmiddel BIA 10-2474 schakelt meerdere eiwitten uit in menselijke zenuwcellen
ArrayHet kandidaatgeneesmiddel BIA 10-2474 bindt bij hoge doseringen niet alleen aan het eiwit waarop het gericht is, maar ook aan andere eiwitten. Zo schakelt het eiwitten uit die betrokken zijn bij de stofwisseling in zenuwcellen. Dat schrijft een internationale groep onderzoekers van onder meer de Universiteit Leiden en het Erasmus MC in Science (9 juni).
Onder leiding van Mario van der Stelt (Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek) en Steven Kushner (Psychiatrie, Erasmus MC) brachten de onderzoekers het werkingsprofiel in kaart van BIA 10-2474. Dat is een experimenteel geneesmiddel, bedoeld voor behandeling van chronische pijn.
Onverwachte bijwerkingen
Voordat nieuwe geneesmiddelen worden toegelaten tot de markt worden hun effectiviteit en veiligheid uitgebreid onderzocht in dieren en bij proefpersonen. In januari 2016 overleed tijdens een klinische studie van BIA 10-2474 een proefpersoon aan de gevolgen van hersenschade en zijn vier anderen opgenomen in het ziekenhuis met milde tot ernstige neurologische klachten. Tot op heden is de oorzaak van deze ernstige bijwerkingen van het kandidaatgeneesmiddel niet bekend.
De Franse autoriteiten formuleerden wel een vermoeden. BIA 10-2474 remt de activiteit van FAAH, een eiwit dat in het lichaam een rol speelt bij het ervaren van pijn. De autoriteiten vermoedden dat het kandidaatgeneesmiddel bij te hoge doseringen niet alleen FAAH remt, maar ook een of meerdere eiwitten verwant aan FAAH. Onbekend was echter welke eiwitten dit zijn.
Geavanceerde chemisch-biologische methoden
De internationale groep onderzoekers bracht daarom in kaart met welke eiwitten het kandidaatgeneesmiddel precies reageert. Ze gebruikten daarvoor geavanceerde chemisch-biologische methoden, zoals activiteit-gebaseerde eiwitprofilering. Naast FAAH identificeerden ze inderdaad andere eiwitten die permanent werden uitgeschakeld na toediening van een hoge dosering BIA 10-2474. De geïdentificeerde eiwitten zijn betrokken bij de stofwisseling van vetten in zenuwcellen. Dat bevestigden verdere proefnemingen met menselijke zenuwcellen. Genetische afwijkingen in een van de gevonden eiwitten, PNPLA6, zijn in eerder onderzoek al in verband gebracht met neurodegeneratieve ziekten.
Mario van der Stelt concludeert: ‘Onze resultaten tonen aan dat het experimentele geneesmiddel BIA 10-2474 niet selectief is bij hoge dosering en dat deze stof de activiteit van meerdere eiwitten uitschakelt. Daardoor wordt de stofwisseling in humane zenuwcellen verstoord. We kunnen op basis van onze data nog niet concluderen dat dit ook de daadwerkelijke oorzaak is van de fatale afloop van de klinische studie. Hiervoor is nader onderzoek nodig. Onze resultaten geven een richting aan waarin we moeten zoeken.’
Aanbeveling voor toekomstig geneesmiddelenonderzoek
Kushner: ‘De proefdierstudies met BIA 10-2474 hebben de bijwerkingen in de proefpersonen niet goed voorspeld. Dit benadrukt het belang om geneesmiddelenonderzoek uit te breiden met nieuwe humane cellulaire modellen die in staat zijn om het veiligheidsprofiel van experimentele geneesmiddelen beter in kaart te brengen.’ Van der Stelt vult aan: ‘Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die permanent eiwitten uitschakelen is het noodzakelijk het werkingsprofiel vroegtijdig en uitgebreid in kaart te brengen. Zo kun je een betere inschatting maken van de maximale dosering van het kandidaatgeneesmiddel.’
Internationale samenwerking
Annelot van Esbroeck en Anthe Janssen, promovendi in de onderzoeksgroep van Van der Stelt, onderzochten het werkingsprofiel samen met onderzoekers van het Erasmus MC en drie internationale academische groepen. Daaronder is de groep van Ben Cravatt van het Scripps Research Institute in de Verenigde Staten, de ontdekker van het enzym FAAH.
Het onderzoek is mede gefinancierd door een ECHO-subsidie van NWO Chemische Wetenschappen.
Beeld: Computermodel van FAAH met BIA 10-2474 (bron: Dr. G. van Westen)
Bron: Universiteit Leiden
