Mensen met een longembolie langdurig volgen

Mensen die een longembolie hebben gehad, lopen in de jaren daarna een groter risico op ernstige aandoeningen en op sterfte dan anderen. Dat is één van de conclusies die Erik Klok trekt uit het onderzoek naar verschillende aspecten van longembolie waarop hij op 2 maart in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) cum laude promoveerde.

Klok bekeek de gegevens van alle mensen bij wie tussen januari 2001 en juli 2007 in het LUMC en MCH Anthoniushove in Leidschendam een longembolie was ontdekt. Van de mensen die inmiddels waren overleden achterhaalde hij de doodsoorzaak, de anderen nodigde hij uit voor een vervolgonderzoek. Mensen die een longembolie hadden gehad zonder dat ze daarvoor een risicofactor hadden, bleken een vergrote kans te hebben op hart- en vaatziekten en op een nieuwe longembolie.

Bij de helft van de patienten met longembolie werden binnen vier jaar na de diagnose een nieuwe embolie, chronische embolieen, of hart- en vaatziekten geconstateerd. Voor een controlegroep van patienten die na onderzoek geen longembolie bleken te hebben, was die kans duidelijk kleiner. ‘Misschien is het beter om patienten na behandeling te blijven volgen’, concludeert Klok. In de huidige klinische praktijk krijgen patienten 3 of 6 maanden antistollingsmedicijnen. Daarna worden ze in principe niet langer gecontroleerd door een medisch specialist. Nu moet worden nagegaan of uitgebreider onderzoek naar en behandeling van aanwezige risicofactoren op hart- en vaatziekten de prognose van patienten met een longembolie kan verbeteren.

Erik Klok promoveerde op 2 maart op het proefschrift Pulmonary Embolism; diagnostic management and prognosis. Promotor: prof. dr. J.A. Romijn (Endocrinologie); co-promotor: dr. M.V. Huisman (Algemene Interne Geneeskunde).

SAMENVATTING
Dit proefschrift beschrijft studies naar het valideren en vereenvoudigen van de huidige diagnostische strategieen bij patienten met een klinische verdenking op een acute longembolie, en naar methoden om de klinische prognose na een longembolie op korte en langere termijn beter te kunnen voorspellen. Hoofdstuk 1 is een algemene inleiding in de pathofysiologie en klinische presentatie van acute longembolieen. Daarnaast worden de diagnostiek- en behandelingsstrategieen uit de dagelijkse praktijk en nog onopgeloste wetenschappelijk vragen hieromtrent besproken.

DEEL I: DIAGNOSTIEK NAAR ACUTE LONGEMBOLIEËN
In de literatuur zijn de afgelopen jaren verschillende klinische beslisregels gesuggereerd en gevalideerd. De best gevalideerde en daardoor meest gebruikte regel is de zogenaamde “Wells rule”. Het gebruik van de Wells rule blijft echter ter discussie aangezien deze zwaar leunt op de subjectieve beoordeling van de arts over de waarschijnlijkheid van de diagnose longembolie vergeleken met de waarschijnlijkheid van een alternatieve diagnose. Hoofdstuk 2 beschrijft een studie waarin de klinische validiteit en effectiviteit van de recent samengestelde en meer objectieve “revised Geneva score” wordt onderzocht in 300 patienten die verdacht werden van het hebben van een longembolie. Hiertoe werd de voorspellende waarde van de revised Geneva score vergeleken met die van de Wells rule door middel van de oppervlakten onder de “receiver operating characteristic” (ROC) curves van beide regels. Deze bleken niet significant te verschillen: 0.72 (95% betrouwbaarheid interval [BI] 0.65–0.80) voor de Wells rule en 0.67 (95% BI 0.59–0.76) voor de revised Geneva score. Verder bleek dat bij geen van de patienten die onbehandeld zouden blijven op basis van een lage of intermediaire revised Geneva score en een normale D-dimeer uitslag, in de eerste 3 maanden daarna een veneuze trombo-embolie (VTE) zou zijn gediagnosticeerd. In aansluiting hierop evalueren we in hoofdstuk 3 de “vereenvoudigde revised Geneva score”, waarbij we slechts 1 punt toekennen aan alle onderdelen van de score, in tegenstelling tot de uiteenlopende gewichten per item die voor de originele regel berekend waren. Deze vereenvoudigde regel is makkelijker te onthouden. Daarbovenop zou het verschillend aantal punten per onderdeel kunnen leiden tot verwarring bij het uitrekenen en interpreteren van de score in acute situaties. In 1049 patienten met een verdenking op een longembolie bleek de oppervlakte onder ROC curve niet anders voor de vereenvoudigde dan voor de originele regel: 0.74 (95% BI 0.70-0.77) en 0.75 (95% BI 0.71-0.78). Ook in dit grote cohort bleek het veilig om antistollingsbehandeling te onthouden aan patienten met een door middel van de vereenvoudigde revised Geneva rule berekende lage, intermediaire (3-delige indeling van de regel) of onwaarschijnlijke (2-delige indeling van de regel) voorafkans op een longembolie en een normale D-dimeer concentratie in het bloed. Deze resultaten suggereren dat de gesimplificeerde en originele revised Geneva score net als de Wells regel veilig toepasbaar zijn in de klinische praktijk.

De meest gebruikte diagnostische test om longembolieen aan te tonen is de spiraal CT-scan. Verschillende deskundigen hebben gesuggereerd dat bij een patient met een hoge voorafkans op een longembolie, een negatieve uitslag van de spiraal CT-scan mogelijk niet afdoende is om een longembolie ook daadwerkelijk veilig uit te kunnen sluiten. Dit fenomeen wordt verklaard door de afhankelijkheid van de negatief voorspellende waarde (NVW) van een test voor de prevalentie van de betreffende ziekte in een zekere populatie. Deze NVW neemt namelijk af als de ziekte vaker voor komt in de onderzochte patienten groep. In hoofdstuk 4 onderzoeken we de NVW van de spiraal CT-scan voor acute longembolieen door het uitvoeren van een meta-analyse van studies die op basis van een CT-scan uitslag de aanwezigheid van longembolieen uitsloten in alle patienten bij wie volgens de huidige richtlijnen het maken van een CT-scan noodzakelijk is, namelijk bij patienten met een hoge of waarschijnlijke voorafkans op een longembolie en/of een verhoogde D-dimeer plasma concentratie. De NVW van de CT-scan alleen was 98.8% (95% BI 98.2-99.2), en na een combinatie van de CT-scan gevolgd door compressie echografie van de benen om een diep veneuze trombose op te sporen 98.9% (95% BI 98.0-99.4). Het risico op een dodelijke longembolie 3 maanden na een negatieve CT-scan was erg laag (0.6%) en toevoegen van been echografie leverde geen significante additionele verlaging van dit risico op (0.5%). Omdat het risico op een al dat niet fatale longembolie na een negatieve CT-scan veilig laag bleek en goed overeenkwam met dat risico na een negatieve conventionele pulmonalis angiografie, welke nog steeds gezien wordt als gouden standaard voor de diagnose longembolie, concluderen wij dat een negatieve CT-scan uitslag afdoende is om een longembolie uit te sluiten in alle patienten die hiervoor in aanmerking komen.

DEEL II: HET KORTE TERMIJN KLINISCH BELOOP VAN EEN LONGEMBOLIE
Het schatten van het risico op ernstige klinische complicaties door een longembolie bij patienten die hemodynamisch stabiel zijn, is van het grootste belang voor het instellen van het juiste therapeutische beleid. Hoofdstuk 5 betreft een meta-analyse naar de potentiele rol van brain-type natriuretic peptides (BNP) voor risicostratificatie van patienten met een longembolie. Wij vonden een verhoogde Odds Ratio (OR) van verhoogde BNP of NT-pro-BNP bloedspiegels voor complicaties tijdens de ziekenhuisopname (6.8, 95% BI 4.4-10) en mortaliteit binnen 30 dagen na diagnose (7.6, 95% BI 3.4-17).
In hoofdstuk 6 vergelijken wij de voorspellende waarde en potentiele klinische toepasbaarheid van NT-pro-BNP voor het stratificeren van hemodynamisch stabiele longembolie patienten met andere biomarkers van hartfalen of embolus grootte, en de met een standaard CT-techniek gemeten rechter ventrikel omvang. Al deze voorspellers waren sterk geassocieerd met ons studie eindpunt, dat bestond uit overlijden binnen 6 weken, reanimatie na adem- of hartstilstand, noodzaak tot behandelen met trombolytica of inotropica, of opname op de intensive care afdeling voor mechanische beademing. De gecorrigeerde OR voor een hoge NT-pro-BNP spiegel (>600 pg/mL) was 31 (95% BI 3.6-257), en deze was 3.7 (95% BI 0.74-19) voor een vergrote rechts/links ventriculaire omvang ratio op axiale CT coupes (> 1.0), 9.0 (95% BI 1.1-79) voor een vergrote rechts/links ventriculaire omvang ratio op geanguleerde 4-kamer CT coupes (>1.0), 3.5 (95% BI 0.86-15) voor een hoge D-dimeer concentratie (>3000 pg/mL FEU) en tenslotte 6.3 (95% BI 1.3-31) voor verhoogde Troponine-T spiegels (>0.09 ng/mL). De NVW van NT-pro-BNP was het hoogst van alle bestudeerde voorspellers (99%). Waarden onder dit afkappunt kwamen voor bij 72% van de patienten. De NVW van de rechts/links ventriculaire omvang ratio op geanguleerde 4-kamer CT coupes was ook erg hoog (98%), maar een normale verhouding kon bij veel minder patienten vastgesteld worden (43%). Hieruit concluderen wij dat NT-pro-BNP waarschijnlijk de nuttigste test is om hemodynamisch stabiele patienten met een longembolie te categoriseren naar hun risicoprofiel.
De positief voorspellende waarde (PVW) van NT-pro-BNP evenals van de andere bestudeerde voorspellers was niet toereikend voor het overwegen van meer invasieve behandeling van patienten met een hoge test uitslag. Wij hypothetiseerden dat de CT gemeten rechter ventrikel ejectiefractie een veel specifiekere voorspeller zou kunnen zijn voor complicaties, gezien het feit dat dit een directe afspiegeling is van de systolische rechter ventrikel functie. In dezelfde patienten groep die werd beschreven in hoofdstuk 6 werd door middel van ECG-gesynchroniseerde CT-scan opnamen de rechter ventrikel ejectiefractie gemeten (hoofdstuk 7). Wij definieerden een ejectiefractie lager dan 47% als passend bij rechterventrikel dysfunctie. Dit kwam voor bij 45% van alle patienten en in 90% van de patienten die één van onze klinische eindpunten bereikten. OR voor dit eindpunt was 36 (95% BI 2.2-590) en de NWV 98%. Desondanks was de PVW niet hoog genoeg (18%) om meer invasieve behandeling te rechtvaardigen. Verder bleek de NPV van de ECG-gesynchroniseerde opnamen van het hart gelijkwaardig aan die van de standaard opnamen. Een belangrijk bijkomend nadeel van de ECG-gesynchroniseerde techniek is de hogere dosering straling en contrast vloeistof waar de patienten aan blootgesteld worden. Om deze redenen lijkt de ECG-gesynchroniseerde hart scan van patienten verdacht van een longembolie weinig toegevoegde klinische waarde te hebben.

Deel III: LANGE TERMIJN PROGNOSE NA EEN LONGEMBOLIE
In hoofdstuk 8 worden de resultaten van een screening studie naar chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) besproken. Wij brachten 866 opeenvolgende patienten met een acute longembolie nauwkeurig in kaart. Alle patienten die nog in leven waren bij de start van ons onderzoek en die nog niet waren gediagnosticeerd met pulmonale hypertensie werden verzocht terug te komen naar het LUMC voor echocardiografie. Alle patienten bij wie een echografische verdenking op een longembolie bestond ondergingen een gestandaardiseerd diagnostisch protocol bestaande uit in ieder geval een ventilatie-perfusie scan en hartkatheterisatie. Van patienten die overleden waren achterhaalden wij de doodsoorzaak. De kans op de aanwezigheid van CTEPH in de patienten die niet naar ons ziekenhuis konden of wilden komen werd geschat aan de hand van hun klachtenpatroon. Na een gemiddelde vervolg duur van 34 maanden na diagnose van de longembolie was pulmonale hypertensie vastgesteld in 19 patienten door standaard klinische zorg voordat onze studie van start ging en in 10 patienten door ons screening programma. CTEPH was gediagnosticeerd in 4 van hen door standaard klinische zorg maar in geen van de patienten door ons screening programma. De cumulatieve incidentie van CTEPH was 0.57% (95% BI 0.02-1.2%) in de totale studie populatie en 1.5% (95% BI 0.08-3.1%) in de patienten die een longembolie doormaakten zonder duidelijk aanwijsbare oorzaak, de zogenaamde idiopatische longembolie. Daar de incidentie van CTEPH relatief laag was en ons screening programma geen extra patienten opleverde bovenop de standaard klinische zorg, achten wij het niet nuttig alle patienten na het doormaken van een longembolie te screenen op CTEPH met behulp van echocardiografie.

Kortademigheid is het meest voorkomende klinische symptoom van CTEPH. Hoewel we in hoofdstuk 8 concludeerden dat CTEPH een zeldzame complicatie van longembolieen is, bleken klachten van kortademigheid wel frequent voor te komen (één derde van de patienten, 3.6 jaar na diagnose). Deze subjectieve klachten zijn significant gecorreleerd aan objectief gemeten inspanningstolerantie. Bijgevolg hiervan wordt de diagnose CTEPH regelmatig overwogen, welke slechts bevestigd kan worden na hartkatheterisatie. In hoofdstuk 9 wordt een studie naar de waarde van verschillende niet-invasieve testen voor het uitsluiten van CTEPH in symptomatische patienten na een longembolie gepresenteerd. ECG afwijkingen passend bij rechter ventrikel overbelasting werden vaker aangetoond in patienten met CTEPH dan in symptomatische patienten die een longembolie hadden doorgemaakt maar bij wie pulmonale hypertensie werd uitgesloten. Ook objectiveerden wij hogere stolling factor VIII activiteit en bloedspiegels van NT-pro-BNP, groei differentiatie factor-15, CRP en urine zuur in patienten met CTEPH. D-dimeer bloedspiegels waren in tegenstelling hiermee vergelijkbaar tussen de twee groepen. Een diagnostisch model bestaande uit ECG beoordeling en NT-pro-BNP bepaling leverde een sensitiviteit voor CTEPH op van 94% (95% BI 86-98), een specificiteit van 65% (95% BI 56-72) en een oppervlakte onder de ROC curve van 0.80 (0.74-0.85). Het toevoegen van andere testen aan dit model leidde tot verslechtering van de test karakteristieken. Zelfs als de incidentie van CTEPH in een willekeurig geteste populatie erg hoog zou zijn (tot 10%), bleef de NPV van ons uiteindelijke model zeer adequaat (>99%). Deze resultaten suggereren dat in het geval van klachten van kortademigheid in patienten die een longembolie doorgemaakt hebben bij een normale ECG beoordeling en NT-pro-BNP spiegel, de kans op de diagnose CTEPH zeer gering is.

Hoofdstuk 10 vult de bevindingen van hoofdstuk 8 en 9 aan en beschrijft een evaluatie van de determinanten en alternatieve diagnoses van chronische kortademigheid na een longembolie. Na multivariate logistische regressie bleken cardiale en pulmonale comorbiditeit (OR 12, 95% BI 6.5-20), hogere leeftijd (OR 1.02 per jaar, 95% BI 1.01-1.03), hogere BMI (OR 1.06 per kg/m2, 95% BI 1.01-1.1) en roken (OR 1.6, 95% BI 1.02-2.6) onafhankelijke voorspellers van chronische kortademigheid na longembolieen te zijn. Verder werd bij alle patienten met chronische kortademigheid een alternatieve diagnose gesteld die de kortademigheid kon verklaren. Het klinische belang van deze observatie is dat hoewel kortademigheid na een longembolie frequent voorkomt, deze voornamelijk kan worden verklaard door reeds aanwezige morbiditeit en dat ernstige complicaties als CTEPH hier slechts zeer incidenteel aan ten grondslag liggen.

In hoofdstuk 11 wordt de associatie tussen veneuze trombose en arteriele cardiovasculaire ziekten besproken. Hiertoe werd het risico op arteriele cardiovasculaire ziekten voor patienten met en zonder longembolie vergeleken. Na een mediane vervolg tijd van 4.2 jaar bleek de gecorrigeerde hazard ratio (HR) voor arteriele cardiovasculaire ziekten niet verhoogd te zijn voor patienten met longembolie vergeleken met de controle patienten zonder longembolie (1.4, 95% BI 0.83-2.3) maar wel voor patienten met een idiopatische longembolie vergeleken met patienten die een longembolie met duidelijke risicofactor hadden doorgemaakt (gecorrigeerde HR 2.2, 95% BI 1.1-4.5) evenals vergeleken met controle patienten zonder longembolie (gecorrigeerde HR 2.6, 95% BI 1.4-4.9). Deze studie onderschrijft de associatie tussen arteriele cardiovasculaire aandoeningen en eerder doorgemaakte veneuze trombose, en ondersteunt de hypothese dat een nog onbekend mechanisme ten grondslag licht aan zowel veneuze trombose als arteriele cardiovasculaire aandoeningen.

Niet alleen CTEPH en arteriele cardiovasculaire aandoeningen, maar ook overlijden, nieuw gediagnosticeerde maligniteiten en recidief longembolieen komen relatief vaak voor na acute longembolieen en drukken hun stempel op de prognose van deze patienten. Hoofdstuk 12 behandelt het risico op het doormaken van één van deze 5 ernstige klinische complicaties in de eerste jaren nadat de diagnose longembolie gesteld was. Patienten met een idiopatische longembolie bleken een lager risico te hebben op overlijden dan de patienten die een duidelijke risicofactor voor hun longembolie hadden (gecorrigeerde HR 0.59, 95% BI 0.43-0.82). Aan de andere kant hadden deze eerste patienten een hoger risico op niet-maligniteit gerelateerd overlijden (gecorrigeerde HR 1.8, 95% BI 1.3-2.5), recidief VTE (gecorrigeerde HR 2.1, 95% BI 1.3-3.1), nieuw gediagnosticeerde maligniteit (gecorrigeerde HR 4.4, 95% BI 2.0-10), arteriele cardiovasculaire aandoeningen (gecorrigeerde HR 2.6, 95% BI 1.5-3.8) en CTEPH (cumulatieve incidentie 1.5% versus 0%). Het risico op het gecombineerde eindpunt verschilde niet tussen de 2 groepen (gecorrigeerde HR 0.98, 95% BI 0.82-1.1). Een controle groep zonder longembolieen had een vergelijkbaar risico op een nieuw gediagnosticeerde maligniteit of een arteriele cardiovasculaire aandoening als patienten na een longembolie met duidelijke risicofactor, maar een duidelijk lager risico op alle overige uitkomsten in patienten met en zonder een duidelijke risicofactor voor hun longembolie. Uiteindelijk bleek de proportie van beide patienten groepen met een longembolie die binnen het eerste jaar geen van de 5 complicaties ondervond slechts 70% te zijn. Deze proportie daalde naar 60% na 2 jaar en verder naar 50% na 4 jaar, terwijl dat laatste 84% was voor de controle patienten.

In hoofdstuk 13 wordt tenslotte de recent ontworpen ziekte specifieke vragenlijst voor kwaliteit van leven na een longembolie, de PEmb-QoL, geevalueerd. Een grote groep van 90 patienten vulden gemiddeld 38 maanden nadat een longembolie aangetoond en behandeld was de Short-Form 36 en de PEmb-QoL in. De psychometrische kenmerken van de PEmb-QoL bleken van een hoog niveau te zijn, blijkens de goede interne consistentie, test-hertest betrouwbaarheid en duidelijke correlaties met de uitkomsten van de Short-Form 36. Verder werd aangetoond dat leeftijd, overgewicht, cardiopulmonale comorbiditeit, centraal gelegen longembolieen en meerdere familieleden die trombose hebben doorgemaakt significante en onafhankelijke voorspellers van kwaliteit van leven zijn. Wij concludeerden dat de PEmb-QoL een betrouwbare en klinisch toepasbare vragenlijst is om de ziekte specifieke kwaliteit van leven na een longembolie te meten.

TOEKOMSTPERSPECTIEF
Hoewel diagnostiek naar longembolieen altijd een uitdaging zal blijven, kunnen artsen terug vallen op een simpel, niet-invasief en goed gevalideerd diagnostisch algoritme bestaande uit een klinische beslisregel, D-dimeer testen en spiraal CT-scans. Niettemin zijn verdere studies noodzakelijk om te evalueren welke van de vele bestaande klinische beslisregels de hoogste efficientie bewerkstelligt, hoe de diagnostiek naar recidief longembolieen zou moeten verlopen en hoe vooral voor vrouwen in de fertiele leeftijd het hoofd geboden kan worden aan de toenemende zorg voor stralingbelasting door CT-scans.
Wat betreft risicostratificatie van hemodynamisch stabiele patienten met een longembolie is er thans genoeg bewijs dat deze gebaseerd kan worden op waarden van verschillende biomarkers en metingen aan het rechter ventrikel volume of zijn functie. Echter, er is nauwelijks tot geen bewijs dat alternatieve therapeutische interventies gebaseerd op deze voorspellers beter, veiliger of kosten effectiever zijn dan de huidige standaard behandeling. Het lijkt zeker de moeite waard en veilig om patienten met een laag risico thuis te behandelen, wat zou kunnen leiden tot lagere kosten en hogere patient tevredenheid. De waarde van het meer invasief behandelen van patienten met een hoog risico staat minder vast, maar ook deze strategie heeft potentiele voordelen. Het is daarom van het grootste belang dat er op korte termijn studies worden uitgevoerd om beide alternatieve interventies ten opzichte van een standaard ziekenhuisopname te toetsen.

Tenslotte laten onze resultaten zien dat schrikbarend veel patienten in de eerste jaren na een longembolie ernstige complicaties ondervinden. Een aantal van deze zou potentieel voorkomen kunnen worden. Dit betreft voornamelijk recidief longembolieen en arteriele cardiovasculaire aandoeningen. Toekomstige studies zullen moeten aantonen of een meer accurate risico-inschatting voor, en daarmee samenhangende adequate behandeling van de belangrijkste complicaties kunnen leiden tot een verbetering van de prognose van patienten met een longembolie. Evenzo is het effect van actieve revalidatie of andere interventies op leefstijl of ziektegedrag van longembolie patienten op de kwaliteit van leven een mogelijk doel voor toekomstig onderzoek.

Redactie Medicalfacts/ Janine Budding

https://www.medicalfacts.nl

Ik heb mij gespecialiseerd in interactief nieuws voor zorgverleners, zodat zorgverleners elke dag weer op de hoogte zijn van het nieuws wat voor hen relevant kan zijn. Zowel lekennieuws als nieuws specifiek voor zorgverleners en voorschrijvers. Social Media, Womens Health, Patient advocacy, patient empowerment, personalized medicine & Zorg 2.0 en het sociaal domein zijn voor mij speerpunten om extra aandacht aan te besteden.

Ik studeerde fysiotherapie en Health Care bedrijfskunde. Daarnaast ben ik geregistreerd Onafhankelijk cliëntondersteuner en mantelzorgmakelaar. Ik heb veel ervaring in diverse functies in de zorg, het sociaal domein en medische-, farmaceutische industrie, nationaal en internationaal. En heb brede medische kennis van de meeste specialismen in de zorg. En van de zorgwetten waaruit de zorg wordt geregeld en gefinancierd. Ik ga jaarlijks naar de meeste toonaangevende medisch congressen in Europa en Amerika om mijn kennis up-to-date te houden en bij te blijven op de laatste ontwikkelingen en innovaties. Momenteel ben doe ik een Master toegepaste psychologie.

De berichten van mij op deze weblog vormen geen afspiegeling van strategie, beleid of richting van een werkgever noch zijn het werkzaamheden van of voor een opdrachtgever of werkgever.