Harttransplantatie effectieve therapie bij ‘nieuwe’ glycosyleringsziekte

Ook eerste levertransplantatie bij CDG lijkt succesvol
Onderzoekers van het UMC St Radboud hebben bij kinderen met hartfalen onlangs een nieuwe genetische oorzaak ontdekt. Het hartfalen ontstaat in dit geval door fouten in een enzym dat suikerstaarten aan eiwitten plakt; een proces dat glycosylering wordt genoemd. Voor glycosyleringsziekten bestaan geen goede behandelingen, maar in dit geval biedt harttransplantatie een uitkomst. Voor één van de andere, tot dusver onbehandelbare glycosyleringsziekten lijkt transplantatie van de lever ook een interessante optie.

Het plakken van suikerstaartjes aan eiwitten staat nog niet zo lang op de onderzoeksagenda. Maar sinds wetenschappers en artsen ernaar kijken, is duidelijk dat dit plakwerk een belangrijke rol speelt bij ziekte en gezondheid. Veel eiwitten kunnen hun werk pas goed doen als ze zo’n suikerstaartje hebben gekregen.

Acuut hartfalen
Ron Wevers, hoogleraar van de afdeling Laboratoriumgeneeskunde in het UMC St Radboud: “Dat vastmaken van die suikerstructuren – glycosylering – is een ingewikkeld proces. Vergelijk het met een lopende band waar tweehonderd verschillende handelingen nodig zijn om het eindproduct te maken. Gaat ergens aan die lopende band iets mis, dan is het eindproduct meestal niet in orde. Die fabricagefoutjes zien we terug in ziektebeelden bij de mens. Inmiddels zijn al meer dan vijftig verschillende aangeboren glycosyleringsziekten ontdekt. We noemen het CDG’s, congenital disorders of glycosylation. Het aantal CDG’s neemt de laatste jaren snel toe omdat we er gericht naar kijken.”

In een artikel in Heart Failure Reviews voegt Wevers, samen met Nijmeegse, Israelische en Oostenrijkse collega’s, een opmerkelijke variant toe aan de al bekende glycolyseringsziekten. Kindercardioloog Livia Kapusta, die zowel in Nijmegen als Israel werkt, kwam in Israel drie families tegen met kinderen die totaal onverwacht acuut hartfalen ontwikkelden. Twee kinderen overleden aan de onbekende hartziekte,  drie andere kinderen werden tijdig gered met een harttransplantatie. Eva Morava, haar collega en kinderarts in het UMC St Radboud: “Bij de transplantaties ontstonden onverwacht ook bloedingsproblemen. Er moest dus meer aan de hand zijn dan alleen dat hartfalen. De vraag was alleen, wat dan? We zijn toen in Nijmegen gaan zoeken naar de onderliggende, onbekende oorzaak.”

Losgescheurde spiercellen
In het Laboratorium Genetische, Endocriene en Metabole Ziekten van Wevers wordt duidelijk dat het om een erfelijk probleem met de suikerstaarten gaat, om een CDG. Maar het is een ‘vreemd’ probleem. Wevers: “Glycosylering is voor alle lichaamscellen belangrijk. Gaat er iets fout in dat proces, dan ontstaan altijd afwijkingen in meerdere organen. Maar bij deze kinderen zagen we alleen maar een acuut, levensbedreigend hartprobleem. Dat zette ons aanvankelijk op het verkeerde been. Inmiddels weten we waarom. De lopende band van de glycosylering kent namelijk helemaal aan het begin een aftakking. Die aftakking neemt een speciale vorm van glycosylering in spier- en hersen­cellen voor zijn rekening. En bij deze kinderen zit het probleem vooral in de hartspiercellen. Dat gaat jarenlang goed, maar ineens kan er in heel korte tijd een enorme schade in de spiercellen ontstaan, waardoor het hart het begeeft.”

Dirk Lefeber, onderzoeker glycosyleringsziekten in het Radboud beschrijft in PLoS genetics hoe dat proces precies in elkaar zit: “Bij deze kinderen plakt een suikerstaart niet goed aan het eiwit alfa-dystroglycaan. Dit eiwit zit in de wand van hartspiercellen. Het speelt daar een essentiele rol bij het ophangen van de spiercellen in de ondersteunende, dragende steigers die het hart vorm en stevigheid geven. Zonder een goede koppeling van suikerstaart en eiwit worden de spiercellen niet goed verankerd in het steigerwerk. Dat leidt uiteindelijk tot het losscheuren van spiercellen en acuut hartfalen.”

Therapeutische transplantaties
De nieuwe vorm van CDG die nu ontdekt is, heeft ook belangrijke consequenties voor de therapie. Eva Morava: “Met uitzondering van één subtype, waren de CDG’s niet te behandelen. Omdat een probleem in de glycosylering overal in het lichaam tot problemen leidt. Dat dachten we tenminste. Bij deze kinderen zit het probleem alleen in het hart. Daarom is een harttransplantatie, ook al stellen we die zo lang mogelijk uit, voor hen een goede optie. Want met het donorhart is ook het enige defect in het lichaam opgelost.”

De ‘therapeutische harttransplantatie’ plaatst het denken over behandeling van CDG’s in een nieuw perspectief. Morava: “Recentelijk heeft onze eerste ‘klassieke’ CDG-patient in Groningen een levertransplantatie gekregen. Deze patient was in een hele ernstige ziektefase beland en andere behandelopties waren er niet meer. Inmiddels zijn de biochemische processen in de patient aanzienlijk verbeterd en hopelijk blijft dat zo. Omdat glycosylering voor een belangrijk deel plaatsvindt in de lever, lijkt een levertransplantatie een interessante optie voor een beperkt deel van de CDG-patienten.”

Jan de Leeuw