Meer varianten TLR7 gen gevonden in jonge gezonde mannen met ernstige Covid-19
ArraySpaans-Nederlands onderzoek bij gezonde jonge mannen die ernstig ziek zijn geworden na een infectie met SARS-CoV-2 heeft twee nieuwe mutaties in het TLR7 gen opgeleverd. Het wordt steeds aannemelijker dat dergelijke mutaties een goede afweerreactie tegen Covid-19 ondermijnen, schrijven de onderzoekers in Frontiers in Immunology.
Een infectie met het SARS-CoV-2 virus leidt bij een deel van de mensen tot ernstige ontstekingsprocessen en zelfs overlijden. Oudere leeftijd, het mannelijke geslacht en chronische ziekten zoals diabetes en overgewicht vergroten het risico hierop. Maar deze risicofactoren kunnen niet goed verklaren waarom (zeer) ernstige COVID-19 ook ontstaat bij jonge, gezonde mannen zonder medische geschiedenis.
Belangrijke factor in de afweer
Onderzoekers van het Radboudumc publiceerden vorig jaar in JAMA een artikel waarin mutaties in het TLR7 gen als mogelijke zeldzame risicofactor als eerste werden beschreven. Twee paar broers uit twee families werden ernstig ziek en een van hen overleed aan de ziekte. Ze hadden allemaal een mutatie in het TLR7 gen, dat codeert voor de gelijknamige receptor die een rol speelt in de herkenning van het coronavirus en het opstarten van de afweerreactie met bepaalde typen interferon. Het gen lijkt dus een belangrijke factor te zijn in de afweer tegen SARS-CoV-2.
Ondersteuning
Na deze eerste publicatie werden de bevindingen in meerdere studies herhaald. In een Italiaanse studie bij mannen boven de 60 jaar met ernstige COVID-19 bleek dat ruim 2 procent van de ernstig getroffen mannen een genetische mutatie in TLR7 droeg, leidend tot een minder goed functionerende TLR7-receptor. Bij de controlegroep werden die varianten bij niemand aangetroffen. De onderzoekers zagen ook hier weer een beperkte activering van interferon waardoor geen optimale afweerreactie op gang kwam. “Ook in een recent gepubliceerd onderzoek in het American Journal of Human Genetics, waarbij naar genetische factoren werd gezocht via een zogeheten associatie studie voor zeldzame genetische varianten bij meer dan een half miljoen mensen kwam TLR7 als belangrijkste factor voor ernstig Covid-19 bovendrijven”, zegt geneticus Alexander Hoischen.
Twee nieuwe varianten
Met Cas van der Made, Frank van de Veerdonk en andere Radboudumc-onderzoekers die ook al bij de eerste publicatie over TLR7 betrokken waren, heeft Hoischen nu samen met Spaanse onderzoekers opnieuw een onderzoek naar TLR7 gepubliceerd. Ditmaal screenden ze 14 gevallen van ernstige Covid-19 bij jonge, gezonde mannen onder de vijftig, van wie er 10 uit Spanje en 4 uit Nederland kwamen. Hoischen: “Zowel bij een Spaanse als Nederlandse patiënt werd een tot dan toe nog onbekende mutatie van het TLR7 gen gevonden. Bij de Nederlandse patiënt zagen we opnieuw de gebrekkige activering van de signalering en productie van interferon.”
Preventief vaccineren en actiever screenen
Wat de Nederlandse casus bijzonder maakte, is dat twee neven van de patiënt diezelfde mutatie hadden. Hoewel ze op dat moment vanwege hun jonge leeftijd nog niet voor vaccinatie in aanmerking kwamen, zijn ze op basis van het onderzoek toch met voorrang gevaccineerd. Van der Made: “Deze familieleden waren voor zover bekend nog niet blootgesteld aan het coronavirus. We besloten hen daarom preventief te vaccineren, om zo de kans op ernstige ziekte door covid-19 sterk te verkleinen. In onze kleinschalige studie geven we een aanzet tot screening van een geselecteerde groep jonge mannen, juist omdat een diagnose van TLR7 deficiëntie door mutaties in dit gen consequenties kan hebben voor de behandeling, zoals het voorbeeld van preventieve vaccinatie.” Hoischen: “Mutaties in het TLR7 gen staan nu overigens ook als immuundeficiëntie vermeld in OMIM – de internationale website waarop dergelijke informatie wordt bijgehouden.”
Bron: Radboudumc
